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Neurowissenschaften: Ein mit dem Thermorezeptor verbundenes Axon zappen


Nehmen wir an, ein Experimentator hat eine Elektrode, die einem einzelnen Axon einen Schock geben kann. Sie nimmt diese Elektrode und zappt ein Axon, das mit Thermorezeptoren in der Hand ihres Subjekts verbunden ist.

I) Wie würde die Versuchsperson den Reiz wahrnehmen?

II) Warum?

III) Wenn sie dieses Axon UND NUR DIESES AXON so stark zapft, dass es das Axon zerstört, würde die Person dann Schmerzen empfinden?


I und II hängen von der Art des an das Axon angelegten elektrischen Signals ab. für III können die meisten Rezeptoren auch andere Sinne wahrnehmen, so kann zum Beispiel das Auftreffen auf einen Sehrezeptor die Wahrnehmung von Licht erzeugen (sogar in völliger Dunkelheit) - ich vermute, dass Sie Schmerzen empfinden würden, selbst wenn Sie das destruktive Signal wegisolieren könnten von nahegelegenen Schmerzrezeptoren.

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12.3 Die Funktion des Nervengewebes

Nachdem wir uns die Komponenten des Nervengewebes und die grundlegende Anatomie des Nervensystems angeschaut haben, kommt als nächstes ein Verständnis davon, wie Nervengewebe in der Lage ist, innerhalb des Nervensystems zu kommunizieren. Bevor Sie sich mit den Grundlagen der Funktionsweise befassen, ist eine Veranschaulichung des Zusammenwirkens der Komponenten hilfreich. Ein Beispiel ist in Abbildung 12.3.1 zusammengefasst.

Abbildung 12.3.1 Testen des Wassers

Stellen Sie sich vor, Sie wollen morgens duschen, bevor Sie in die Schule gehen. Sie haben den Wasserhahn aufgedreht, um das Wasser zu starten, während Sie sich zum Duschen vorbereiten. Sie strecken Ihre Hand in den Wasserstrahl, um die Temperatur zu testen. Was als nächstes passiert, hängt davon ab, wie Ihr Nervensystem mit dem Stimulus der Wassertemperatur interagiert und was Sie als Reaktion auf diesen Stimulus tun.

In der Haut befindet sich eine Art sensorischer Rezeptor, der temperaturempfindlich ist, genannt a Thermorezeptor. Wenn Sie Ihre Hand unter die Dusche legen (Abbildung 12.3.2), ändert die Zellmembran der Thermorezeptoren ihren elektrischen Zustand (Spannung). Das Ausmaß der Änderung hängt von der Stärke des Reizes ab (in diesem Beispiel wie heiß das Wasser ist). Dies nennt man a abgestuftes Potenzial. Wenn der Stimulus stark ist, ändert sich die Spannung der Zellmembran ausreichend, um ein elektrisches Signal zu erzeugen, das das Axon entlang wandert. Sie haben diese Art der Signalübertragung bereits im Hinblick auf das Zusammenspiel von Nerven und Muskeln an der neuromuskulären Verbindung kennengelernt. Die Spannung, bei der ein solches Signal erzeugt wird, heißt Schwelle, und das resultierende elektrische Signal heißt an Aktionspotential. In diesem Beispiel wandert das Aktionspotential – ein Prozess, der als . bekannt ist Vermehrung-entlang des Axons vom Anfangssegment in der Nähe des Rezeptors bis zu den Axonenden und in die synaptischen Endkolben im Zentralnervensystem. Wenn dieses Signal die Endzwiebeln erreicht, bewirkt es die Freisetzung eines Signalmoleküls namens a Neurotransmitter.

Abbildung 12.3.2 – Der sensorische Input: Rezeptoren in der Haut spüren die Temperatur des Wassers.

Im zentralen Nervensystem (in diesem Fall dem Rückenmark) diffundiert der Neurotransmitter über die kurze Distanz der Synapse und bindet an ein Rezeptorprotein des Zielneurons. Wenn der Neurotransmitter an den Rezeptor bindet, ändert die Zellmembran des Zielneurons ihren elektrischen Zustand und ein neues abgestuftes Potenzial beginnt. Wenn dieses abgestufte Potenzial stark genug ist, um die Schwelle zu erreichen, erzeugt das zweite Neuron an seinem Anfangssegment ein Aktionspotenzial. Das Ziel dieses Neurons ist ein weiteres Neuron im Thalamus des Gehirns, dem Teil des ZNS, der als Relais für sensorische Informationen fungiert. An dieser Synapse wird ein Neurotransmitter freigesetzt und bindet an seinen Rezeptor. Der Thalamus sendet dann die sensorischen Informationen an den Zerebraler Kortex, die äußerste Schicht der grauen Substanz im Gehirn, wo die bewusste Wahrnehmung dieser Wassertemperatur beginnt.

In der Großhirnrinde werden Informationen zwischen vielen Neuronen verarbeitet, wobei der Reiz der Wassertemperatur mit anderen Sinnesreizen sowie mit Ihrem emotionalen Zustand und Ihren Erinnerungen integriert wird. Schließlich wird ein Plan entwickelt, was zu tun ist, sei es die Temperatur erhöhen, die ganze Dusche ausschalten und wieder ins Bett gehen oder in die Dusche steigen. Um all diese Dinge zu tun, muss die Großhirnrinde einen Befehl an Ihren Körper senden, um Muskeln zu bewegen (Abbildung 12.3.3).

Abbildung 12.3.3 – Die Motorreaktion: Auf Basis des sensorischen Inputs und der Integration in das ZNS wird eine motorische Reaktion formuliert und ausgeführt.

Eine Region des Kortex ist darauf spezialisiert, Signale zur Bewegung an das Rückenmark zu senden. Die oberes Motoneuron beginnt in dieser Region, genannt die präzentraler Gyrus des frontalen Kortex, und hat ein Axon, das sich bis zum Rückenmark erstreckt. Das obere Motoneuron Synapsen im Rückenmark mit a unteres Motoneuron, die direkt die Muskelfasern zur Kontraktion anregt. Auf die im Kapitel über Muskelgewebe beschriebene Weise wandert ein Aktionspotential entlang des Motoneuron-Axons in die Peripherie. Das Axon des unteren Motoneurons endet an Muskelfasern an der neuromuskulären Verbindung. Acetylcholin ist der Neurotransmitter, der an dieser spezialisierten Synapse freigesetzt wird, und die Bindung an Rezeptoren auf der Muskelzellmembran bewirkt, dass das Muskelaktionspotential beginnt. Wenn das untere Motoneuron die Muskelfaser erregt, zieht sich der Muskel zusammen. All dies geschieht im Bruchteil einer Sekunde, aber diese Geschichte ist die Grundlage dafür, wie das Nervensystem funktioniert.

Karriereverbindungen – Neurophysiologe

Es gibt viele Wege, um Neurophysiologe zu werden. Ein Weg ist, wissenschaftlicher Mitarbeiter an einer wissenschaftlichen Einrichtung zu werden. Ein Bachelor-Abschluss in Naturwissenschaften wird Ihnen den Einstieg erleichtern, und für Neurophysiologie können dies in Biologie, Psychologie, Informatik, Ingenieurwissenschaften oder Neurowissenschaften sein. Aber die eigentliche Spezialisierung kommt in der Graduiertenschule. Es gibt viele verschiedene Programme, um das Nervensystem zu studieren, nicht nur die Neurowissenschaften selbst. Die meisten Graduiertenprogramme sind Doktoranden und werden normalerweise als fünfjährige Programme angesehen, wobei die ersten zwei Jahre der Studienarbeit und der Suche nach einem Forschungsmentor gewidmet sind und die letzten drei Jahre der Suche nach einem Forschungsthema und der Verfolgung dieses mit einer nahezu zielstrebigen Ausrichtung gewidmet sind . Die Forschung führt in der Regel zu wenigen Veröffentlichungen in wissenschaftlichen Zeitschriften, die den Großteil einer Dissertation ausmachen. Nach der Promotion werden die Forscher in etablierten Labors spezialisierte Arbeiten finden, die als Postdoc-Stipendium bezeichnet werden. In dieser Position beginnt ein Forscher eine eigene Forschungskarriere mit der Hoffnung, eine wissenschaftliche Stelle an einer Forschungsuniversität zu finden.

Andere Optionen stehen zur Verfügung, wenn Sie daran interessiert sind, wie das Nervensystem funktioniert. Gerade für die Neurophysiologie könnte ein Medizinstudium besser geeignet sein, um die klinischen Anwendungen der Neurophysiologie kennenzulernen. Eine akademische Laufbahn ist kein Muss. Biotechnologieunternehmen sind bestrebt, motivierte Wissenschaftler zu finden, die bereit sind, die schwierigen Fragen zur Funktionsweise des Nervensystems anzugehen, damit therapeutische Chemikalien an einigen der schwierigsten Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson oder Rückenmarksverletzungen getestet werden können.

Andere mit einem Medizinstudium und einer Spezialisierung in Neurowissenschaften arbeiten direkt mit Patienten, diagnostizieren und behandeln psychische Störungen. Sie können dies unter anderem als Psychiater, Neuropsychologe, Krankenschwester für Neurowissenschaften oder Neurodiagnostik-Techniker tun.

Kapitelrückblick

Die Wahrnehmung beginnt mit der Aktivierung eines sensorischen Rezeptors, wie zum Beispiel des Thermorezeptors in der Haut, der die Temperatur des Wassers erfasst. Der sensorische Rezeptor in der Haut initiiert ein elektrisches Signal, das entlang eines sensorischen Axons innerhalb eines Nervs in das Rückenmark wandert, wo es mit einem Neuron in der grauen Substanz des Rückenmarks eine Synapse bildet. An der Synapse wird die in diesem elektrischen Signal dargestellte Temperaturinformation durch ein chemisches Signal (den Neurotransmitter) an das nächste Neuron weitergegeben, das über den kleinen Spalt der Synapse diffundiert und ein neues elektrisches Signal auslöst. Dieses Signal wandert durch die sensorische Bahn zum Gehirn, Synapsen im Thalamus und schließlich zur Großhirnrinde, wo die bewusste Wahrnehmung der Wassertemperatur stattfindet. Nach der Integration dieser Informationen mit anderen kognitiven Prozessen und sensorischen Informationen sendet das Gehirn einen Befehl zurück an das Rückenmark, um eine motorische Reaktion auszulösen, indem es einen Skelettmuskel steuert. Die motorische Bahn besteht aus zwei Zellen, dem oberen Motoneuron und dem unteren Motoneuron. Das obere Motoneuron hat seinen Zellkörper in der Großhirnrinde und Synapsen mit dem unteren Motoneuron in der grauen Substanz des Rückenmarks. Das Axon des unteren Motoneurons erstreckt sich in die Peripherie, wo es an einer neuromuskulären Verbindung mit einer Skelettmuskelfaser synapsiert.


Einführung

Primäre afferente Neuronen sind die erste Stelle bei der Erkennung von Umweltreizen, die diskrete sensorische Signale von der Peripherie zum Rückenmark erkennen und übertragen (Julius und Basbaum, 2001). Eine grundlegende Frage ist, wie die vielfältigen sensorischen Reize, die von aufsteigenden afferenten Nervenfasern getragen werden, auf ihrem zentralen Weg kodiert und integriert werden (Craig, 2003). Um diese Frage zu beantworten, ist die Fähigkeit, neuronale Schaltkreise zu identifizieren, die für die Übertragung spezifischer Modi von Umweltreizen verantwortlich sind, von wesentlicher Bedeutung und erfordert modalitätsspezifische Marker der primären Afferenzen, die bis vor kurzem fehlten. Tatsächlich war das Klonen von Molekülen, die spezifische Reize (d. h. heiße oder kalte Temperaturen) erkennen, ein wichtiger Fortschritt beim Verständnis der Mechanismen der Somatosensation. Die wichtigsten davon sind mehrere erregende Ionenkanäle der Familie der transienten Rezeptorpotentiale (TRP), die direkt durch Temperaturänderungen gesteuert werden (Jordt et al., 2003). Diese molekularen Thermorezeptoren grenzen neuronale Schaltkreise ab, die an der Temperaturkommunikation beteiligt sind, ähnlich wie Geruchsrezeptoren zu unserem Verständnis der neuralen Mechanismen des Geruchssinns beigetragen haben (Reed, 2004).

Von den temperaturempfindlichen TRP-Kanälen ist nur einer eindeutig am Kälteempfinden beteiligt, das Kälte- und Mentholrezeptor-Potenzial Melastatin 8 (TRPM8) (Daniels und McKemy, 2007). In vitro, TRPM8-Ströme werden hervorgerufen, wenn die Temperaturen unter �ଌ fallen, und zwar über einen Bereich von sowohl harmlosen kühlen als auch schädlichen kalten Temperaturen (McKemy et al., 2002 Peier et al., 2002). Mäuse, denen TRPM8 fehlt, können unschädliche kühle Temperaturen nicht erkennen und zeigen einen teilweise fehlerhaften Phänotyp bei der Reaktion auf schädliche Kälte (Bautista et al., 2007 Colburn et al., 2007 Dhaka et al., 2007). Darüber hinaus ist die Aktivierung von TRPM8 für die Analgesie durch kühlende und kühlende Verbindungen erforderlich (Proudfoot et al., 2006 Dhaka et al., 2007) und ist paradoxerweise bei verletzungsbedingter Kälteüberempfindlichkeit essentiell (Colburn et al., 2007 .). Dhakaet al., 2007). Somit spielt TRPM8 eine Hauptrolle bei der Wahrnehmung von kalten Temperaturen und wirft die Frage auf: Wie kann ein einzelner Rezeptor an mehreren und in einigen Fällen antagonistischen (Schmerz vs. Analgesie) Aspekten der sensorischen Signalübertragung beteiligt sein?

Um dieser Frage nachzugehen, haben wir transgene Mäuse erzeugt, die einen genetisch kodierten axonalen Tracer exprimieren, der TRPM8-Neuronen und -Axone fluoreszierend markiert in vivo, und haben ihren neurochemischen Phänotyp sowie zentrale und periphere Projektionen untersucht. In Übereinstimmung mit dem breiten Spektrum an funktionellen Rollen des Kanals exprimieren TRPM8-Neuronen sowohl Marker von Nozizeptoren als auch von Nicht-Nozizeptoren und weisen axonale Eigenschaften auf, die sowohl auf Aδ- als auch auf C-Fasern hinweisen. Darüber hinaus enden im Zahn TRPM8-Axone in mindestens zwei unterschiedlichen rezeptiven Feldern, in denen kalte Fasern bekanntermaßen zeitlich und wahrnehmungsmäßig unterschiedliche Schmerzempfindungen vermitteln (Jyvasjarvi und Kniffki, 1987). Schließlich innervieren die peripheren Vorsprünge dieser Fasern asymmetrisch kutane Regionen, von denen bekannt ist, dass sie schädliche kalte Fasern aufweisen, sowie verschiedene Domänen, die harmlose kühle Fasern enthalten. Somit zeigen unsere Ergebnisse, dass die neuronalen Schaltkreise der Kältesensorik sehr komplex sind und eine zelluläre und anatomische Begründung für die facettenreiche Rolle von TRPM8 bei der Kältethermosensorik liefern.


Materialen und Methoden

Anbau.

Würmer wurden mit OP50-Bakteriennahrung unter Verwendung von Standardverfahren kultiviert (Brenner, 1974). Der Stamm, der Kameleon in den AFD-Neuronen exprimiert, kdkEx1518 [H13p::yc2.12], war ein Geschenk von I. Mori (Nagoya University, Nagoya, Japan) und wurde in allen AFD-Bildgebungsexperimenten verwendet. Cameleon wurde in den AIY-Interneuronen exprimiert, indem die Expression einer Cameleon-cDNA (yc2.12) unter dem C. elegans ttx-3 Promoter.

Temperaturreiz.

Für jedes Calcium-Imaging-Experiment wurde ein junger erwachsener Wurm mit Cyanacrylatkleber (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) auf ein dünnes Agarkissen geklebt und ein kleines 200-μm-Thermoelement (Physitemp Instruments, Clifton, NJ) wurde innerhalb von 3 mm von der Wurm auf der Agaroberfläche. Ein Deckglas wurde über die Schnecke und das Thermoelement gelegt, und das Agarkissen wurde auf den Glasobjektträger einer temperaturkontrollierten Apparatur gelegt. Der Glasobjektträger wurde mit transparentem Indium-Zinn-Oxid (ITO) (Delta Technologies, Stillwater, MN) beschichtet und auf einer Messingplatte befestigt, die durch intern zirkuliertes, temperiertes Wasser gekühlt wurde. Die Messingplatte wurde auf eine kalte Basistemperatur eingestellt, während elektrischer Strom durch das ITO den Objektträger und die Probe auf eine bestimmte Temperatur erwärmte. Der Strom wurde computergesteuert unter Verwendung einer in LabVIEW (National Instruments, Austin, TX) programmierten Proportional-Integral-Differential-Rückkopplungsschleife unter Verwendung der Ablesung vom Thermoelement in der Nähe des Wurms. Die Probe wurde unter Verwendung einer zweiten ITO-Schicht zwischen der stromführenden Schicht und der Probe und durch Erden des Mikroskopobjektivs gegen elektrische Felder abgeschirmt. Mit diesem System konnten wir eine Temperaturstabilität (< 0,01 °C rms-Abweichung) und eine kontrollierte Erwärmung und Kühlung von bis zu 10 °C/min erreichen, um Stimuluswellenformen wie Schritte und Impulse mit minimalen Überschwingungen zu erzeugen.

Bei der Messung der Schwellentemperatur von Würmern, die bei 15, 20 oder 25 °C kultiviert wurden, haben wir die Würmer innerhalb von 10 Minuten nach dem Platzieren der Würmer im Mikroskop abgebildet, außer wenn eine Operation durchgeführt wurde, in diesem Fall erfolgte die zweite Messung innerhalb von 30 Minuten nach dem Platzieren die Würmer im Mikroskop. Alle chirurgischen Vorbereitungen und bildgebenden Experimente wurden in einem Raum mit 18 °C durchgeführt, so dass alle Würmer zwischen der Entnahme aus ihren Inkubatoren und der Aktivierung der temperaturkontrollierten Stufe die gleichen Expositionstemperaturen erfuhren. In den in den Abbildungen 1, 5 und 6 gezeigten Experimenten haben wir die untere Grenze des Betriebsbereichs mit einer Sinuswellen-Temperaturschwingung mit typischen Spitze-zu-Spitze-Amplituden zwischen 0,1 und 0,3 °C und Perioden zwischen 15 und 20 gemessen s, addiert zu einer positiven linearen Rampe von 0,01°C/s in wiederholten Versuchen von jeweils ∼3 min. Bei anderen Experimenten fanden wir heraus, dass Würmer nach dem Kleben bis zu 45 Minuten lang eine messbare Kalziumdynamik zeigten. Wir beobachteten keine Unterschiede in der Calciumdynamik zwischen den AFDL- und AFDR-Neuronen, daher konzentrierten wir uns typischerweise auf das Neuron, das dem Ziel am nächsten war.

Bildgebung.

Während des Temperaturstimulus wurde die Fluoreszenz von Kameleon, die in den AFD- und AIY-Neuronen exprimiert wurde, mit einem Nikon (Tokio, Japan) 40× Luftobjektiv [0,95 numerische Apertur (NA)] und einer Photometrics (Tucson, AZ) CoolSNAP-Kamera abgebildet. Wir verwendeten ein Nikon 100× Ölobjektiv (1.4 NA) zur Abbildung von Kalziumreaktionen in Femtosekunden-Laserablationsexperimenten und für alle Messungen der Kalziumdynamik in den sensorischen AFD-Enden. Die Gelb- und Cyan-Emissionen des Kameleons wurden mit dichroitischen Spiegeln und Bandpassfiltern (Chroma, Rockingham, VT) aufgeteilt, so dass zwei Bilder unterschiedlicher Wellenlänge gleichzeitig auf zwei Hälften eines Videoframes projiziert wurden. Die Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET)-Verhältnisse wurden für jeden Videoframe berechnet, indem die interessierende Region um das AFD-Neuron (die eindeutig das hellste Objekt im Sichtfeld war) ausgewählt wurde, wobei die Intensitäten der hellsten Pixel aus der Region in jedem gemittelt wurden Frame (wobei die Anzahl der Pixel mit der Fläche des Neurons übereinstimmt) und Berechnen des Intensitätsverhältnisses der Gelb- und Cyankanäle. Durch die Identifizierung der interessierenden Region in jedem Frame haben wir Artefakte minimiert, die auf x–y Bewegung des Neurons. In einigen Datensätzen zeigten kleine Veränderungen in der Fluoreszenz des Gelb- und Cyankanals eine Kovarianz, die zurückzuführen sein könnte auf z-Bewegungen des Neurons, die das Verhältnis der Fluoreszenzintensitäten nicht messbar beeinflussten (Kerr et al., 2000). Die Belichtungszeiten für Anregungslicht reichten von 250 bis 600 ms bei einer Bildfrequenz von 1 Hz. Die Wahl der Belichtungszeiten und der Bildfrequenz war ein Gleichgewicht zwischen der Erhöhung des Signal-Rausch-Verhältnisses bei der Messung, die von jedem Videobild dargestellt wird, und der Minimierung der Messabweichung zwischen Bildern, die auf Photobleaching zurückzuführen ist. Bilder wurden unter Verwendung von MATLAB (Mathworks, Natick, MA) analysiert.

Operation.

Die Femtosekunden-Laserablation wurde wie zuvor ausführlich beschrieben durchgeführt (Shen et al., 2005). Kurz gesagt, Laserpulse mit einer Wellenlänge von 800 nm und einer Dauer von 100 fs wurden von einem mit Hohlraum versehenen Ti:Saphir-Laser (KMLabs, Boulder, CO) erzeugt. Ein 1-kHz-Impulszug wurde unter Verwendung des Nikon 100× (1,4 NA) Objektivs, das in diesen Experimenten für die FRET-Bildgebung verwendet wurde, eng fokussiert. Wir zielten auf die AFD-Dendriten oder das Soma zur Ablation mit Fluoreszenzmikroskopie ab. Beim Durchtrennen von AFD-Dendriten verwendeten wir Pulse von 5–15 nJ an der Probe, die über der Verdampfungsschwelle liegt (Shen et al., 2005). Beim Abtöten des AFD-Somas zielten wir auf den Kern ab und verwendeten Pulse von 15–20 nJ, bis das Soma sichtbar zerstört war.


Von Wissenschaftlern der Washington University gegründetes Startup-Unternehmen, das von Eli Lilly übernommen wurde

Nervenaxone (links) dienen als elektrische Verdrahtung des Nervensystems. Laut Forschungen der Washington University löst ein Molekül namens SARM1 ein Selbstzerstörungsprogramm in Axonen aus, das zu deren Degeneration führt (rechts), ein Prozess, der bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen üblich ist. Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis gründeten ein Startup-Unternehmen, Disarm Therapeutics, um Medikamente zu entwickeln, die diesen Prozess blockieren. Das Pharmaunternehmen Eli Lilly kaufte Disarm, um den Medikamentenentwicklungsprozess zu beschleunigen. Beide Bilder zeigen Mausaxone mit Gelb und Grün hinzugefügt zur Verdeutlichung. (Bild: Josiah Gerdts/Milbrandt Lab/School of Medicine)

Der Pharmahersteller Eli Lilly and Company hat Disarm Therapeutics gekauft, ein Startup-Biotechnologie-Unternehmen, das von Forschern der Washington University School of Medicine in St. Louis gegründet wurde. Disarm Therapeutics wurde von Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, und Aaron DiAntonio, MD, PhD, gegründet, um die Entwicklung von Behandlungen für mehrere neurodegenerative Erkrankungen zu beschleunigen.

Basierend auf Forschungen der Milbrandt- und DiAntonio-Labors entwickelte das Startup-Unternehmen der Forscher Medikamente, die die axonale Degeneration blockieren oder verlangsamen sollen, ein häufiges Problem bei zahlreichen neurologischen Erkrankungen. Solche Medikamente könnten potenziell Millionen von Patienten mit schwächenden Nervenschäden aufgrund einer Vielzahl von Beschwerden und Verletzungen helfen.

Milbrandt

„Disarm Therapeutics hatte den Punkt im Medikamentenentwicklungsprozess erreicht, an dem wir entweder selbst viel mehr Mittel aufbringen oder mit einem Pharmaunternehmen mit der bereits vorhandenen Infrastruktur zusammenarbeiten mussten, um diese Technologie auf die nächste Stufe zu bringen“, sagte Milbrandt, der James S McDonnell-Professor, Leiter der Abteilung für Genetik und geschäftsführender Direktor des McDonnell Genome Institute an der School of Medicine.

Lilly machte die Übernahme, die am Donnerstag, den 15. Oktober, mit einer Vorauszahlung von 135 Millionen US-Dollar bekannt gegeben wurde. Wenn zukünftige Entwicklungs-, regulatorische und kommerzielle Meilensteine ​​erreicht werden, können Investoren von Disarm Anspruch auf zusätzliche Zahlungen in Höhe von bis zu 1,2 Milliarden US-Dollar haben.

„Dies ist ein wunderbares Spiegelbild der herausragenden Forschung von Jeff Milbrandt und Aaron DiAntonio“, sagte David H. Perlmutter, MD, stellvertretender Vizekanzler für medizinische Angelegenheiten, der George und Carol Bauer Dekan der School of Medicine und der Spencer T und Ann W. Olin Distinguished Professor. „Forscher der Washington University führen äußerst wichtige Spitzenforschung durch, und je mehr wir unseren Forschern helfen können, die Punkte zwischen ihren Grundlagen- und translationalen Forschungs- und Industriepartnern zu verbinden, desto mehr werden wir in der Lage sein, unser einzigartiges Potenzial zur Verbesserung der Gesundheit zu nutzen.“ unserer Patienten durch neuartige Therapien.“

Er fügte hinzu: „Das Office of Technology Management (OTM) und die unternehmerische Unterstützung, die unseren Forschern zur Verfügung steht, waren der Schlüssel zum Erfolg von Disarm, und wir sind enorm stolz, dass dieses spannende Forschungsprogramm an der Washington University den nächsten Meilenstein auf diesem Weg erreicht hat.“ zu von der FDA zugelassenen Medikamenten, die Patienten mit verheerenden neurologischen Erkrankungen helfen.“

Die Ursachen neurologischer Störungen sind zahlreich und vielfältig, aber ein gemeinsames Element bei solchen Störungen ist der Verlust von Axonen – der Verdrahtung des Nervensystems, die dafür verantwortlich ist, elektrische Signale von einer Nervenzelle zur anderen zu zappen. Ein solcher axonaler Verlust kann verheerend sein und zu einer Vielzahl von Erkrankungen führen, von peripherer Neuropathie, Schädel-Hirn-Trauma und Glaukom bis hin zu Multipler Sklerose, Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Parkinson-Krankheit.

DiAntonio

In den letzten Jahren haben Milbrandt, DiAntonio – die Alan A. und Edith L. Wolff Professorin für Entwicklungsbiologie – und ihre Kollegen gezeigt, dass verletzte oder erkrankte Axone ein Selbstzerstörungsprogramm initiieren. Die Blockierung dieses Programms bietet eine Möglichkeit, den axonalen Verlust zu stoppen, eine Entdeckung, die sich als vielversprechende Behandlung für eine Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen erwiesen hat.

Im Jahr 2017 zeigten Wissenschaftler unter der Leitung von Milbrandt und DiAntonio, dass ein Molekül namens SARM1 der Hauptschuldige für den Verlust von Axonen in peripheren Nerven ist, nachdem ein gängiges Chemotherapeutikum namens Vincristin geschädigt wurde.

Die Forscher zeigten außerdem, dass SARM1 ein Enzym ist – ein Molekül, das biochemische Reaktionen durchführt. Dies war überraschend, da SARM1 zu einer Klasse von Molekülen gehört, von denen bis zu diesem Zeitpunkt gezeigt wurde, dass sie als zelluläre Gerüste dienen, die andere Proteine ​​bei der Ausübung ihrer Aktivitäten unterstützen.

„Niemand hatte jemals gezeigt, dass diese Art von Molekül ein Enzym sein könnte“, sagte DiAntonio. „Also gingen wir bei unseren Experimenten davon aus, dass SARM1 nur ein Gerüst ist und dass ein anderes Enzym für die Zerstörung des Axons verantwortlich sein muss. Wir haben im Wesentlichen nach einer Abrissmannschaft gesucht, nur um herauszufinden, dass das Gerüst selbst das Axon zerstört. Es ist das Letzte, was Sie erwarten würden.“


Vom Auge zum Gehirn: Forscher kartieren funktionelle Verbindungen zwischen Netzhautneuronen in Einzelzellauflösung

Durch den Vergleich eines klar definierten visuellen Inputs mit dem elektrischen Output der Netzhaut konnten Forscher des Salk Institute for Biological Studies zum ersten Mal die neuronalen Schaltkreise aufspüren, die einzelne Photorezeptoren mit retinalen Ganglienzellen verbinden, den Neuronen, die visuelle Signale von das Auge zum Gehirn.

Ihre Messungen, veröffentlicht in der Ausgabe der Zeitschrift vom 7. Oktober 2010 Natur, enthüllen nicht nur Berechnungen in einem neuronalen Schaltkreis mit der elementaren Auflösung einzelner Neuronen, sondern geben auch Aufschluss über den neuronalen Code, der von der Netzhaut verwendet wird, um Farbinformationen an das Gehirn weiterzugeben.

„Niemand hat jemals die gesamte Input-Output-Transformation gesehen, die von kompletten Schaltkreisen in der Netzhaut bei Einzelzellauflösung durchgeführt wurde“, sagt Senior-Autor E.J. Chihilnisky, Ph.D., außerordentlicher Professor an den Laboratorien für Systemneurobiologie. "Wir glauben, dass diese Daten uns ermöglichen werden, neuronale Berechnungen im visuellen System besser zu verstehen und uns letztendlich helfen, bessere Netzhautimplantate zu bauen."

Eines der wesentlichen Elemente, die die Experimente ermöglichten, war das einzigartige neuronale Aufzeichnungssystem, das von einem internationalen Team von Hochenergiephysikern der University of California, Santa Cruz, der AGH University of Science and Technology, Krakau, Polen, und der University of Glasgow entwickelt wurde , Großbritannien. Dieses System ist in der Lage, gleichzeitig die winzigen elektrischen Signale aufzuzeichnen, die von Hunderten der Netzhaut-Ausgangsneuronen erzeugt werden, die Informationen über die äußere visuelle Welt an das Gehirn übermitteln. Diese Aufzeichnungen werden mit hoher Geschwindigkeit (über zehn Millionen Abtastungen pro Sekunde) und mit feinen räumlichen Details durchgeführt, die ausreichen, um sogar eine lokal vollständige Population der winzigen und dicht beabstandeten Ausgangszellen, die als "Zwerg"-Ganglienzellen der Netzhaut bekannt sind, zu erkennen.

Retinale Ganglienzellen werden nach ihrer Größe, den Verbindungen, die sie bilden, und ihrer Reaktion auf visuelle Stimulation, die stark variieren kann, klassifiziert. Trotz ihrer Unterschiede haben sie alle eines gemeinsam – ein langes Axon, das sich in das Gehirn erstreckt und Teil des Sehnervs ist.

Die visuelle Verarbeitung beginnt, wenn Photonen, die in das Auge eindringen, auf eine oder mehrere der 125 Millionen lichtempfindlichen Nervenzellen in der Netzhaut treffen. Diese erste Zellschicht, die als Stäbchen und Zapfen bekannt ist, wandelt die Informationen in elektrische Signale um und sendet sie an eine Zwischenschicht, die wiederum Signale an die etwa 20 verschiedenen Arten von Ganglienzellen der Netzhaut weiterleitet.

In einer früheren Studie fanden Chihilnisky und sein Team heraus, dass jede Art von Ganglienzellen der Netzhaut ein nahtloses Gitter bildet, das den visuellen Raum abdeckt, das ein vollständiges visuelles Bild an das Gehirn überträgt. In der aktuellen Studie haben der Postdoktorand und Co-Erstautor Greg D. Field, Ph.D., und seine Mitarbeiter das Konnektivitätsmuster zwischen diesen Schichten von retinalen Ganglienzellen und dem vollständigen Gitter der Zapfenrezeptoren untersucht.

Die Salk-Forscher zeichneten gleichzeitig Hunderte von retinalen Ganglienzellen auf und identifizierten basierend auf Dichte und Lichtreaktionseigenschaften fünf Zelltypen: ON- und OFF-Zwergzellen, ON- und OFF-Sonnenschirmzellen und kleine bistratifizierte Zellen, die zusammen etwa 75 Prozent der alle retinalen Ganglienzellen.

Um die Feinstruktur der rezeptiven Felder aufzulösen – die kleinen, unregelmäßig geformten Fenster, durch die Neuronen in der Netzhaut die Welt sehen – verwendeten die Autoren Stimuli mit zehnmal kleineren Pixeln. "Anstelle eines diffusen Bereichs mit Lichtempfindlichkeit haben wir punktförmige Inseln mit Lichtempfindlichkeit entdeckt, die durch Bereiche ohne Lichtempfindlichkeit getrennt sind", sagt er.

In Kombination mit Informationen über die spektrale Empfindlichkeit einzelner Zapfen ermöglichten die Karten dieser punktförmigen Inseln den Forschern nicht nur, das vollständige Zapfenmosaik in der Netzhaut nachzubilden, sondern auch zu schlussfolgern, welcher Zapfen welche Netzhautganglienzelle mit Informationen versorgt hat.

„Nur indem wir Eingangszellen stimulieren und eine hochdichte Aufzeichnung von Ausgangszellen machen, können wir alle einzelnen Eingangs- und Ausgangszellen identifizieren und herausfinden, wer mit wem verbunden ist“, sagt Chihilnisky.

Chihilnisky und sein Team entdeckten, dass Populationen von ON- und OFF-Zwerg- und Sonnenschirmzellen jeweils die gesamte Population von Zapfen, die auf rotes oder grünes Licht empfindlich reagieren, abtasteten, wobei Zwergzellen diese Zapfen überraschenderweise nicht zufällig abtasteten. Nur OFF-Zwergzellen erhielten häufig starken Input von Zapfen, die für blaues Licht empfindlich waren.

Die Forschung wurde teilweise von der Helen Hay Whitney Foundation, der Deutschen Forschungsgemeinschaft, den National Institutes of Health, der Chapman Foundation, dem Miller Institute for Basic Research in Science, dem polnischen Ministerium für Wissenschaft und Hochschulbildung, dem Burroughs Wellcome Trust . finanziert , der McKnight Foundation, der National Science Foundation, der Sloan Foundation, dem Engineering and Physical Sciences Research Council und der Royal Society of Edinburgh.

Zu den Forschern, die ebenfalls zu der Arbeit beigetragen haben, gehören der Co-Erstautor Jeffrey L. Gauthier, Ph.D., Martin Greschner, Timothy A. Machado, Lauren H. Jepson und Jonathon Shlens vom Systems Neurobiology Laboratory am Salk Institute, Co- Erstautor Alexander Sher und Alan Litke am Santa Cruz Institute for Particle Physics der University of California, Santa Cruz, Deborah E. Gunning und Keith Mathieson im Department of Physics and Astronomy der University of Glasgow, Wladyslaw Dabrowski an der Faculty of Physik und Angewandte Informatik an der AGH University of Science and Technology in Krakau und Liam Paninski am Department of Statistics and Center for Theoretical Neuroscience der Columbia University, New York.

Quelle der Geschichte:

Materialien zur Verfügung gestellt von Salk-Institut. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge bearbeitet werden.


Von Wissenschaftlern der Washington University gegründetes Startup-Unternehmen, das von Eli Lilly übernommen wurde

Nervenaxone (links) dienen als elektrische Leitungen des Nervensystems. Laut Forschungen der Washington University löst ein Molekül namens SARM1 ein Selbstzerstörungsprogramm in Axonen aus, das zu deren Degeneration führt (rechts), ein Prozess, der bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen üblich ist. Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis gründeten ein Startup-Unternehmen, Disarm Therapeutics, um Medikamente zu entwickeln, die diesen Prozess blockieren. Das Pharmaunternehmen Eli Lilly kaufte Disarm, um den Medikamentenentwicklungsprozess zu beschleunigen. Beide Bilder zeigen Mausaxone mit Gelb und Grün, die der Klarheit halber hinzugefügt wurden.

Der Pharmahersteller Eli Lilly and Company hat Disarm Therapeutics gekauft, ein Startup-Biotechnologie-Unternehmen, das von Forschern der Washington University School of Medicine in St. Louis gegründet wurde. Disarm Therapeutics wurde von Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, und Aaron DiAntonio, MD, PhD, gegründet, um die Entwicklung von Behandlungen für mehrere neurodegenerative Erkrankungen zu beschleunigen.

Basierend auf Forschungen der Milbrandt- und DiAntonio-Labors entwickelte das Startup-Unternehmen der Forscher Medikamente, die die axonale Degeneration blockieren oder verlangsamen sollen, ein häufiges Problem bei zahlreichen neurologischen Erkrankungen. Solche Medikamente könnten potenziell Millionen von Patienten mit schwächenden Nervenschäden aufgrund einer Vielzahl von Beschwerden und Verletzungen helfen.

„Disarm Therapeutics hatte den Punkt im Arzneimittelentwicklungsprozess erreicht, an dem wir entweder selbst viel mehr Mittel aufbringen oder mit einem Pharmaunternehmen mit der bereits vorhandenen Infrastruktur zusammenarbeiten mussten, um diese Technologie auf die nächste Stufe zu bringen“, sagte Milbrandt, der James S McDonnell Professor, Leiter der Abteilung für Genetik und geschäftsführender Direktor des McDonnell Genome Institute an der School of Medicine.

Lilly machte die Übernahme, die am Donnerstag, den 15. Oktober, mit einer Vorauszahlung von 135 Millionen US-Dollar bekannt gegeben wurde. Wenn zukünftige Entwicklungs-, regulatorische und kommerzielle Meilensteine ​​erreicht werden, können Investoren von Disarm Anspruch auf zusätzliche Zahlungen in Höhe von bis zu 1,2 Milliarden US-Dollar haben.

„Dies ist ein wunderbares Spiegelbild der herausragenden Forschung von Jeff Milbrandt und Aaron DiAntonio“, sagt David H. Perlmutter, MD, stellvertretender Vizekanzler für medizinische Angelegenheiten, der George und Carol Bauer Dekan der School of Medicine und der Spencer T und Ann W. Olin Distinguished Professor. “Washington University researchers are carrying out deeply important cutting-edge research, and the more we can help our investigators connect the dots between their basic and translational research and industry partners, the more we will be able to realize our unique potential for improving the health of our patients through novel therapies.”

He added: “The Office of Technology Management (OTM) and the entrepreneurial support available to our researchers have been key to the success of Disarm, and we are enormously proud that this exciting research program at Washington University has reached the next milestone in the journey to FDA-approved drugs that help patients with devastating neurological disorders.”

The causes of neurological disorders are numerous and diverse, but one common element among such disorders is the loss of axons — the nervous system’s wiring, responsible for zapping electrical signals from one nerve cell to another. Such axonal loss can be devastating and can lead to a wide range of disorders, from peripheral neuropathy, traumatic brain injury and glaucoma, to multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinson’s disease.

In recent years, Milbrandt, DiAntonio — the Alan A. and Edith L. Wolff Professor of Developmental Biology — and their colleagues have demonstrated that injured or diseased axons initiate a self-destruction program. Blocking this program provides a way to stop axonal loss, a discovery that has shown promise as a treatment for a wide variety of neurodegenerative diseases.

In 2017, scientists led by Milbrandt and DiAntonio showed that a molecule called SARM1 is the main culprit in the loss of axons in peripheral nerves following damage from a common chemotherapy drug called vincristine.

The researchers further showed that SARM1 is an enzyme — a molecule that carries out biochemical reactions. This was surprising because SARM1 belongs to a class of molecules that had, up to that point, been shown to serve as cellular scaffolds that provide support for other proteins to carry out their activities.

“No one had ever shown that this type of molecule could be an enzyme,” DiAntonio said. “So we went into our experiments assuming SARM1 was only a scaffold and that there must be some other enzyme responsible for demolition of the axon. We essentially searched for a demolition crew, only to discover that the scaffold itself is destroying the axon. It’s the last thing you would expect.”

In this case, SARM1 was destroying axons by burning through all the cellular fuel that axons need to function and stay alive. They found that this enzyme is the “central executioner” of damaged axons across many organisms — including mice, rats, flies, fish and, importantly, in human neurons. Activated SARM1 triggers axons to self-destruct, kicking off a chain of events that quickly consumes all of a nerve cell’s energy supply. The axons of such cells break into pieces. If drugs could be found that blocked SARM1, then these could serve as a therapy that protects axons from destruction.

“SARM1 triggers a loss of axons that happens in almost all neurodegenerative diseases,” DiAntonio said. “Blocking SARM1 is not going to cure these diseases — there’s something else wrong that is leading to SARM1 being activated — but if you can keep the neurons connected, the hope is that that would have a significant impact for people with a wide array of neurological diseases or injuries.”

To help translate their discoveries into potential therapies that could help patients, Milbrandt and DiAntonio received funding from Washington University’s Leadership and Entrepreneurship Acceleration Program (LEAP). Additional support came from BioSTL’s BioGenerator program. The researchers then collaborated with Confluence Therapeutics in the Cortex Innovation Community to strengthen the commercialization prospects of their technology.

Working with Washington University’s Office of Technology Management, Milbrandt and DiAntonio founded Disarm Therapeutics to help develop technologies based on their discoveries involving SARM1 and the potential benefits of blocking it to protect nerves from destruction. The investors in Disarm Therapeutics were Atlas Venture Capital along with Lightstone Ventures and Abbvie Ventures.

“Washington University’s Office of Technology Management played an important role in helping us get Disarm Therapeutics started,” Milbrandt said. “The guidance they provided, along with the expertise of the collegial and growing network of St Louis-based biopharmaceutical entrepreneurs, were essential to the successful creation of this new company.”

Added Nichole R. Mercier, PhD, assistant vice chancellor and managing director of the Office of Technology Management: “We were happy to partner with Dr. Milbrandt and Dr. DiAntonio to help facilitate the launch of Disarm Therapeutics as a Washington University startup. We’re excited to see the success of the technology and contribute to fulfilling the mission of OTM — pairing this type of cutting-edge research with the business expertise of our office to have a positive impact on society.”

The small molecule SARM1 inhibitors developed at Disarm Therapeutics hold promise for patients with neurodegenerative conditions including peripheral neuropathy resulting from chemotherapy or neuropathy due to complications of diabetes, Milbrandt said. Peripheral neuropathy affects about 20 million people in the United States.

“It would be very fulfilling to see our work investigating a fundamental problem in neuroscience become a treatment to help patients with these disorders,” Milbrandt said. “Our experience in starting a company is a wonderful example of how the environment at Washington University facilitates partnerships between scientists and industry, with the goal of turning basic science discoveries into therapeutic advances.”

Added DiAntonio: “What’s always been exciting about SARM1 is that it’s not related to a single disease it’s related to a disease process that occurs in almost every neurodegenerative disease. The potential for SARM1 is huge. Having a major pharmaceutical company pushing it forward will increase the chances that these therapies we started will actually make a difference in helping patients.”

Milbrandt and DiAntonio served as co-chairs of Disarm’s scientific advisory board. Milbrandt, DiAntonio and Washington University held equity interest in Disarm Therapeutics.


Arten von Neuronen

Interneuronen

Interneurons consist of a large class of neurons that are found throughout the human body. Interneurons enable communication between sensory, or motor neurons, and the central nervous system.

They do this by creating neural circuits, which are groups of neurons that are interconnected by synapses and which carry out specific functions whenever they are activated. Interneurons function in reflexes, neuronal oscillations, and neurogenesis in adult brains of mammals.

There are two types of interneurons:

  • Local interneurons. Local interneurons form circuits with neurons close by and have short axons. They form these circuits in order to analyze small pieces of information.
  • Relay interneurons. These neurons have long axons and they connect the circuits found in one region of the brain to circuits found in another region of the brain.

When you think of certain functions, including decision making and learning, they are only possible because of the interaction between these interneurons, which allows the brain to perform these complex functions.

Unlike the peripheral nervous system, the central nervous system – which includes the brain and spinal cord – contains a lot of interneurons. In the neocortex, which makes up roughly 80% of the human brain, 20-30% of the neurons are interneurons.

Following is a good way to think of interneurons. When you receive any type of physical shock, your body forms a reaction. The interneurons are responsible for this reaction, because they receive information from sensory neurons and send that data back to the motor neurons, which are the neurons that tell your body to respond to the shock.

In other words, interneurons are the link between motor neurons and sensory neurons, and they allow you to respond to stimuli or sensory input.

In other words, interneurons are middlemen neurons that are set between motor neurons and sensory neurons. The latter two neurons cannot communicate with one another without the interneurons sending messages back and forth between them.

Interneurons are located in the brain and spinal cord, but motor neurons and sensory neurons can be found all throughout your body.

If you get hit on the arm hard enough, it will hurt. In this instance, your sensory neurons send that feeling from the spinal cord to the brain, while the interneurons decide what to do about it.

They communicate their plan to the motor neurons, and they travel through your body to where the pain is and let you know about it so you can decide what to do next. If you decide to smack that person back, the motor neurons allow you to do this.

Neurons are also called nerve cells, and they are specialized cells whose main function is the transmission of various nerve impulses. Their cellular processes include dendrites and axons.

Dendrites are shorter processes located in a neuron’s cell body, and they are the processes that receive inputs from other neurons so that they can conduct the signals going to that cell body.

On the other hand, axons are longer and involve the singular process of relaying signals towards the tip – also called a synaptic terminal. In the brain of a human, there are over 100-billion interneurons, and one example of them is known as the Golgi cell, which is located in the cerebellum.

Integration is the official term that involves the process of the interneurons providing communication between the sensory and motor neurons so that some action can result.

  • … the local streets, which connect a neighborhood to a main road.
  • … a club bouncer, because only the important “people” get by.

Interneurons are also known by the following names:

  • Association neuron
  • Connector neuron
  • Intermediate neuron
  • Internuncial neuron
  • Local circuit neuron
  • Relay neuron

Motor Neurons

Also called motoneurons, this is a neuron with a cell body that is located in the brainstem, motor cortex, or the spinal cord of the body. Its axon, or fiber, projects to either the spinal cord or outside of the spinal cord in order to directly or even indirectly control effector organs in other words, glands and muscles.

Two types of motor neurons exist:

The upper motor neurons have axons that synapse onto interneurons in the spinal cord. They occasionally synapse directly onto the lower motor neurons as well. The lower motor neurons are efferent nerve fibers, and their axons carry signals from the spinal cord to the effectors. There are also various types of lower motor neurons, including alpha motor neurons, beta motor neurons, and gamma motor neurons.

A single motor neuron can innervate many different muscle fibers, and any muscle fiber might undergo many action potentials in the short amount of time it takes for your muscle to twitch. When you think of the neurons doing their jobs, those jobs are completed in a very, very short period of time.

Muscles are usually stimulated repetitively so that the timing is just right, and for example, if that muscle twitch superimposes on another muscle twitch, several individual twitches can feel like one long twitch instead.

Motor columns of the spinal cord include:

  • The median motor column, which runs the entire length of the spinal cord and which targets axial muscles.
  • The hypaxial motor column, located in the thoracic region, which targets the body wall muscles.
  • The preganglionic motor column, also located in the thoracic region, which targets the sympathetic ganglion.
  • The lateral motor column, found in numerous places such as the lumbar and bronchial regions, which targets the muscles in the limbs.
  • The phrenic motor column, located in the cervical region and which targets the diaphragm.

Upper and Lower Motor Neurons

The lower motor neurons start in the spinal cord and directly or indirectly innervate (supply an organ or body part with nerves) effector targets, meaning the glands and muscles. Their target varies somewhat, but the target is always some sort of muscle fiber in the somatic nervous system. There are three main categories of lower motor neurons, which are:

  • General visceral motor neurons: these neurons indirectly innervate the smooth muscles of the viscera, or the muscles of the arteries, as well as the cardiac muscle. They are located within the peripheral nervous system, or PNS.
  • Somatic motor neurons: originating in the central nervous system, these neurons project their axons to the skeletal muscles, that is, the muscles of the abdomen and limbs, which are involved in locomotion. There are three types of somatic motor neurons – the alpha efferent neurons, the beta efferent neurons, and the gamma efferent neurons. The word “efferent” is used to mean the flow of information to the periphery from the central nervous system.
  • Special visceral motor neurons: also called branchial motor neurons, they are involved in actions that include phonation, swallowing, mastication, and even facial expressions. The associated cranial nerves include the abducens, trochlear, oculomotor, and hypoglossal nerves.

Upper motor neurons start in the motor cortex (part of the cerebral cortex located in the frontal lobe), which is located in the precentral gyrus. The cells in the primary motor cortex are Betz cells, which are giant neurons found in the gray matter of the brain, and they are a type of pyramidal cell.

In these cells, the axons descend from the cortex and form the corticospinal tract, which is located in the brain’s white matter and controls the limbs and the trunk.

Sensory Neurons

Sensory neurons are nerve cells that are located within the nervous system and which are responsible for converting external stimuli from the environment of the organism into electrical impulses that are internal.

This process is part of functions that include muscle contractions and even involuntary behaviors such as pain avoidance. These reflex circuits are usually found in the spinal cord in humans.

Also known as afferent neurons, sensory neurons convert a particular type of stimulus into action potentials or graded potentials via their receptors. The process is called sensory transduction.

The sensory neurons’ cell bodies are located in a part of the spinal cord known as the dorsal ganglia. Sensory information travels throughout the sensory nerve via afferent nerve fibers, which are nerve fibers that arrive at a particular region, not exit the region.

The information flows from the sensory nerve to the brain via the spinal cord. Stimuli can come from outside the body, including sound and light or inside the body, including blood pressure or the sense of body position. Different sensory neuron types have different receptors that respond to different types of stimuli.

The different types and functions of sensory neurons include:

External Types of Sensory Neurons

  • Geschmack: found in the taste receptors of the taste buds.
  • Geruch: olfactory receptor neurons that are activated by odor molecules found in the air.
  • Vision: using photoreceptor cells that convert light into electrical signals, which are then refined and controlled with other types of neurons found in the retina. The five basic classes include bipolar cells, amacrine cells, photoreceptor cells, horizontal cells, and ganglion cells.
  • Auditory: responsible for converting pressure waves that come from vibrating air molecules or sound into signals which can then be interpreted by the brain.
  • Temperatur: sensory receptors that respond to varying temperatures. Most experts agree that mammals have at least two specific types of thermoreceptors. These include the bulboid corpuscle, which detects cold temperatures and warmth-sensitive receptors, which detect warm temperatures.
  • Mechanorezeptoren: these are sensory receptors that respond to mechanical forces, including distortion or pressure. There are several types of mechanoreceptors, including proprioceptors and nociceptors, with the latter which is responsible for processing temperature and pain changes.

Internal Types of Sensory Neurons

  • Blut: these types of receptors are polymodal, meaning they respond to many different stimuli, and they can even detect changes in the chemical properties of the blood, including the concentration of oxygen.
  • Nozizeptoren: these receptors send signals to the brain and spinal cord in response to stimuli that are potentially damaging. The receptors are found in both internal organs and on the surface of the body. There are three main types of nociceptors – chemical, which are involved in detecting some of the spices in certain foods mechanical, which respond to both mechanical deformities and excessive pressure and thermal, which are activated by noxious cold or heat at various temperatures.

The sensory system has some interesting quirks, including:

  • Roughly 90% of a child’s knowledge comes from listening to conversations going on in the background, so even a slight amount of hearing loss can cause a child to fail at least one grade level.
  • Approximately 80% of what you taste is directly affected by what you smell. Therefore, if you close your nose while eating a food you don’t like, you have a good chance of not tasting it as much.
  • Every few days, your taste buds die off and regenerate. As you get older, this regeneration process slows down and can even result in the taste buds being dulled. This may be one reason why older people prefer salt and spices on their food.
  • Every hour, the human eye can process over 35,000 pieces of information. In essence, your eyes transfer data to the brain for processing so that it can be instantly accessed.
  • Humans have more receptors for pain than they do anything else. Pain is important because it is your body’s warning system, which is one of the reasons why masking pain before you exercise is usually not a good idea.
  • The most sensitive parts of the body include the fingertips, soles of the feet, lips, and the back of the neck. One of the least sensitive parts is the middle of the back, even though this is the area that many massage therapists concentrate on the most.

Startup company founded by Washington University scientists acquired by Eli Lilly

Pharmaceutical maker Eli Lilly and Company have purchased Disarm Therapeutics, a startup biotechnology firm founded by researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis. Disarm Therapeutics was co-founded by Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, and Aaron DiAntonio, MD, PhD, to speed the development of treatments for multiple neurodegenerative conditions.

Based on research from the Milbrandt and DiAntonio labs, the researchers’ startup company was developing drugs aimed at blocking or slowing axonal degeneration, a common problem across numerous neurological disorders. Such drugs potentially could help millions of patients with debilitating nerve damage due to a variety of ailments and injuries.

Nerve axons (left) serve as the electrical wiring of the nervous system. According to Washington University research, a molecule called SARM1 triggers a self-destruct program in axons that leads to their degeneration (right), a process common to many neurodegenerative diseases. Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis founded a startup company, Disarm Therapeutics, to develop drugs that block this process. Pharmaceutical company Eli Lilly purchased Disarm to boost the drug development process. Both images show mouse axons with yellow and green added for clarity. Image credit: Josiah Gerdts/Milbrandt Lab/School of Medicine

“Disarm Therapeutics had reached the point in the drug development process where we either needed to raise much more funding ourselves or work with a pharmaceutical company with the infrastructure already in place to take this technology to the next level,” said Milbrandt, the James S. McDonnell Professor, head of the Department of Genetics, and executive director of the McDonnell Genome Institute at the School of Medicine.

Lilly made the acquisition, announced with an upfront payment of $135 million. If future development, regulatory and commercial milestones are met, Disarm investors may be eligible for up to $1.2 billion in additional payments.

“This is a wonderful reflection of outstanding research being done by Jeff Milbrandt and Aaron DiAntonio,” said David H. Perlmutter, MD, executive vice chancellor for medical affairs, the George and Carol Bauer Dean of the School of Medicine, and the Spencer T. and Ann W. Olin Distinguished Professor. “Washington University researchers are carrying out deeply important cutting-edge research, and the more we can help our investigators connect the dots between their basic and translational research and industry partners, the more we will be able to realize our unique potential for improving the health of our patients through novel therapies.”

He added: “The Office of Technology Management (OTM) and the entrepreneurial support available to our researchers have been key to the success of Disarm, and we are enormously proud that this exciting research program at Washington University has reached the next milestone in the journey to FDA-approved drugs that help patients with devastating neurological disorders.”

The causes of neurological disorders are numerous and diverse, but one common element among such disorders is the loss of axons — the nervous system’s wiring, responsible for zapping electrical signals from one nerve cell to another. Such axonal loss can be devastating and can lead to a wide range of disorders, from peripheral neuropathy, traumatic brain injury and glaucoma, to multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinson’s disease.

In recent years, Milbrandt, DiAntonio — the Alan A. and Edith L. Wolff Professor of Developmental Biology — and their colleagues have demonstrated that injured or diseased axons initiate a self-destruction program. Blocking this program provides a way to stop axonal loss, a discovery that has shown promise as a treatment for a wide variety of neurodegenerative diseases.

In 2017, scientists led by Milbrandt and DiAntonio showed that a molecule called SARM1 is the main culprit in the loss of axons in peripheral nerves following damage from a common chemotherapy drug called vincristine.

The researchers further showed that SARM1 is an enzyme — a molecule that carries out biochemical reactions. This was surprising because SARM1 belongs to a class of molecules that had, up to that point, been shown to serve as cellular scaffolds that provide support for other proteins to carry out their activities.

“No one had ever shown that this type of molecule could be an enzyme,” DiAntonio said. “So we went into our experiments assuming SARM1 was only a scaffold and that there must be some other enzyme responsible for the demolition of the axon. We essentially searched for a demolition crew, only to discover that the scaffold itself is destroying the axon. It’s the last thing you would expect.”

In this case, SARM1 was destroying axons by burning through all the cellular fuel that axons need to function and stay alive. They found that this enzyme is the “central executioner” of damaged axons across many organisms — including mice, rats, flies, fish and, importantly, in human neurons. Activated SARM1 triggers axons to self-destruct, kicking off a chain of events that quickly consumes all of a nerve cell’s energy supply. The axons of such cells break into pieces. If drugs could be found that blocked SARM1, then these could serve as a therapy that protects axons from destruction.

“SARM1 triggers a loss of axons that happens in almost all neurodegenerative diseases,” DiAntonio said. “Blocking SARM1 is not going to cure these diseases — there’s something else wrong that is leading to SARM1 being activated — but if you can keep the neurons connected, the hope is that that would have a significant impact for people with a wide array of neurological diseases or injuries.”

To help translate their discoveries into potential therapies that could help patients, Milbrandt and DiAntonio received funding from Washington University’s Leadership and Entrepreneurship Acceleration Program (LEAP). Additional support came from BioSTL’s BioGenerator program. The researchers then collaborated with Confluence Therapeutics in the Cortex Innovation Community to strengthen the commercialization prospects of their technology.

Working with Washington University’s Office of Technology Management, Milbrandt and DiAntonio founded Disarm Therapeutics to help develop technologies based on their discoveries involving SARM1 and the potential benefits of blocking it to protect nerves from destruction. The investors in Disarm Therapeutics were Atlas Venture Capital along with Lightstone Ventures and Abbvie Ventures.

“Washington University’s Office of Technology Management played an important role in helping us get Disarm Therapeutics started,” Milbrandt said. “The guidance they provided, along with the expertise of the collegial and growing network of St Louis-based biopharmaceutical entrepreneurs, were essential to the successful creation of this new company.”

Added Nichole R. Mercier, assistant vice chancellor and managing director of the Office of Technology Management: “We were happy to partner with Dr. Milbrandt and Dr. DiAntonio to help facilitate the launch of Disarm Therapeutics as a Washington University startup. We’re excited to see the success of the technology and contribute to fulfilling the mission of OTM — pairing this type of cutting-edge research with the business expertise of our office to have a positive impact on society.”

The small molecule SARM1 inhibitors developed at Disarm Therapeutics hold promise for patients with neurodegenerative conditions including peripheral neuropathy resulting from chemotherapy or neuropathy due to complications of diabetes, Milbrandt said. Peripheral neuropathy affects about 20 million people in the United States.

“It would be very fulfilling to see our work investigating a fundamental problem in neuroscience become a treatment to help patients with these disorders,” Milbrandt said. “Our experience in starting a company is a wonderful example of how the environment at Washington University facilitates partnerships between scientists and industry, with the goal of turning basic science discoveries into therapeutic advances.”

Added DiAntonio: “What’s always been exciting about SARM1 is that it’s not related to a single disease it’s related to a disease process that occurs in almost every neurodegenerative disease. The potential for SARM1 is huge. Having a major pharmaceutical company pushing it forward will increase the chances that these therapies we started will actually make a difference in helping patients.”


Fragen zum kritischen Denken

What responses are generated by the nervous system when you run on a treadmill? Include an example of each type of tissue that is under nervous system control.

When eating food, what anatomical and functional divisions of the nervous system are involved in the perceptual experience?

Multiple sclerosis is a demyelinating disease affecting the central nervous system. What type of cell would be the most likely target of this disease? Wieso den?

Which type of neuron, based on its shape, is best suited for relaying information directly from one neuron to another? Erkläre warum.

Sensory fibers, or pathways, are referred to as “afferent.” Motor fibers, or pathways, are referred to as “efferent.” What can you infer about the meaning of these two terms (afferent and efferent) in a structural or anatomical context?

If a person has a motor disorder and cannot move their arm voluntarily, but their muscles have tone, which motor neuron—upper or lower—is probably affected? Erkläre warum.

What does it mean for an action potential to be an “all or none” event?

The conscious perception of pain is often delayed because of the time it takes for the sensations to reach the cerebral cortex. Why would this be the case based on propagation of the axon potential?

If a postsynaptic cell has synapses from five different cells, and three cause EPSPs and two of them cause IPSPs, give an example of a series of depolarizations and hyperpolarizations that would result in the neuron reaching threshold.

Why is the receptor the important element determining the effect a neurotransmitter has on a target cell?


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