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2.14: Proteomik - Biologie


Genom

Ein vollständiger Satz von Genen in einem Organismus (ein haploider Satz).

Außer gelegentlich unrepariert Schäden an seiner DNA (=Mutationen), das Genom ist fixiert.

Transkriptom

Die gebräuchlichste Definition: Alle aus dem Genom transkribierten Boten-RNA (mRNA)-Moleküle.

Variiert mit dem differenzierten Zustand der Zelle und der Aktivität der Transkriptionsfaktoren, die die Gentranskription ein- und ausschalten.

Streng genommen würde man das Transkriptom definieren als alle die RNA-Moleküle – zu denen eine Vielzahl von untranslatierten, nicht für Proteine ​​kodierenden RNAs gehören – werden aus der DNA des Genoms transkribiert. Es wird jetzt angenommen, dass ~75% unserer DNA in RNA transkribiert werden, obwohl nur 1,5% davon Boten-RNA für die Proteinsynthese ist.

Metabolom

Die gesamte Stoffwechselmaschinerie, z.

  • Enzyme
  • Coenzyme
  • kleine Stoffwechselprodukte, wie
    • die Zwischenprodukte der Glykolyse und Zellatmung
    • Nukleotide

zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle vorhanden ist.

Variiert mit dem differenzierten Zustand der Zelle und ihren aktuellen Aktivitäten.

Proteom

Das Proteom ist das beschützenin Ergänzung des Gensom. Es ist um einiges komplizierter als das Genom, denn a einzelnes Gen kann eine Reihe von verschiedenen Proteinen durch

  • alternatives Spleißen der Prä-Messenger-RNAs (Prä-mRNAs)
  • RNA-Editierung der Pre-Messenger-RNAs
  • Anlagerung von Kohlenhydratresten zu Glykoproteinen
  • Addition von Phosphatgruppen an einige der Aminosäuren im Protein

Während wir Menschen wahrscheinlich nur etwa 21.000 Gene besitzen, produzieren wir wahrscheinlich mindestens die 10-fache Anzahl verschiedener Proteine. Die große Mehrheit unserer Gene produziert prä-mRNAs, die alternativ gespleißt werden.

Das Studium der Proteomik ist wichtig, da Proteine ​​sowohl für die Struktur als auch für die Funktionen aller Lebewesen verantwortlich sind. Gene sind einfach die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen. Es sind Proteine, die das Leben ausmachen.

Der Satz von Proteinen innerhalb einer Zelle variiert

  • von einem differenzierten Zelltyp zum anderen (z. B. rote Blutkörperchen vs. Lymphozyten) und
  • von Moment zu Moment, abhängig von den Aktivitäten der Zelle, z.
    • sich darauf vorbereiten, sein Genom zu duplizieren;
    • Reparatur von Schäden an seiner DNA;
    • Reaktion auf einen neu verfügbaren Nährstoff oder Zytokin;
    • Reaktion auf die Ankunft eines Hormons

Der DrySpot Legionella Latex Test ist ein Latex-Agglutinationstest zur Identifizierung von Legionella-Spezies, die auf Plattenmedien von Patienten mit Verdacht auf Legionellose oder aus Umweltquellen gezüchtet wurden. Der DrySpot Legionella Latex Test ermöglicht die separate Identifizierung von Legionella pneumophila Serogruppe 1, Serogruppen 2–14 und sieben weitere Legionella-Spezies, die mit Erkrankungen des Menschen in Verbindung gebracht werden.

Verwenden Sie diesen trockenen Latex-Agglutinationstest zur Identifizierung von Legionella pneumophila Serogruppen 2-14, isoliert entweder von Patienten mit Verdacht auf Legionellose oder aus Umweltquellen.

Mit spezifischem Kaninchen-Antikörper sensibilisierte blaue Latexpartikel werden auf der Testkarte getrocknet. Diese reagieren mit Legionella pneumophila Serogruppe 2-14 Antigen zur Bildung einer Agglutination im Testreaktionsbereich.

Mit nichtreaktiven Kaninchenglobulinen sensibilisierte blaue Latexpartikel werden auf die Testkarte getrocknet. Diese stellen den Kontrollreaktionsbereich bereit.

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Diffusion, aktiver Transport und Osmose: Verständnis der Klasse 9 für die IGCSE-Biologie 2,15 2,16

Dieser Beitrag wird einige der Möglichkeiten beschreiben, wie Moleküle die Zellmembran passieren können. (Für Eton-Studenten, die für Prüfungen revidieren, sind Diffusion und aktiver Transport im Lehrplan des F-Blocks enthalten, Osmose kommt im E-Block)

Diffusion ist am einfachsten zu verstehen. Diffusion braucht nicht einmal eine Zellmembran, um stattfinden zu können. Im Beispiel unten bewegen sich die Farbstoffmoleküle zufällig in der Lösung. Da der Farbstoff an einer Stelle beginnt, werden diese zufälligen Bewegungen dazu führen, dass er sich langsam ausbreitet, bis ein Gleichgewicht ist erreicht. Diese Bewegung des Farbstoffs vom Bereich hoher Konzentration in den Bereich niedriger Konzentration wird als Diffusion bezeichnet.

Wenn die Diffusion in eine Zelle in Betracht gezogen wird und die Zellmembran für ein bestimmtes Molekül durchlässig ist, dann bedeuten die zufälligen Bewegungen des Moleküls, dass es eine Netto-(Gesamt-)Bewegung von der höheren Konzentration zur niedrigeren Konzentration entlang des Konzentrationsgradienten gibt.

Wichtige Punkte zur Verbreitung:

  • Passiert immer einen Konzentrationsgradienten hinunter (von einer hohen Konzentration zu einer niedrigeren)
  • Benötigt nie Energie von der Zelle – es ist ein passiv Prozess

Aktiven Transport ist ein Prozess, der Moleküle in eine Zelle bewegt gegen den Konzentrationsgradienten – d.h. von einer niedrigen Konzentration zu einer hohen Konzentration. Dieses “Pumpen” der Moleküle gegen den Gradienten erfordert Energie von der Zelle und natürlich kommt diese Energie von Atmung.

Sie können dem obigen Diagramm entnehmen, dass der aktive Transport dem Konzentrationsgradienten entgegenwirkt, Energie aus dem Inneren der Zelle verbraucht (eigentlich ein Molekül, das in den Mitochondrien bei der Atmung gebildet wird, genannt ATP) und dass a spezifisches Transportprotein ist an der Zellmembran beteiligt. Dieses Protein hat eine Bindungsstelle, die für ein bestimmtes Molekül spezifisch ist, und das zu transportierende gelöste Molekül kollidiert aufgrund zufälliger Bewegung mit dem Transportprotein. Energie aus der Zelle kann dazu führen, dass das Transportprotein seine Form ändert, sodass der gelöste Stoff auf der anderen Seite der Membran freigesetzt wird.

Können Sie sich einen anderen Bereich des iGCSE-Lehrplans vorstellen, der Kollisionen zwischen einer bestimmten Bindungsstelle an einem Protein und einem bestimmten anderen Molekül aufweist? Ideen zu verknüpfen ist ein wesentliches Merkmal des A* Biologen!

Osmose ist der am schwierigsten zu verstehende dieser Prozesse, insbesondere als iGCSE-Student, wenn Ihnen oft ein zu vereinfachtes Konto erzählt wird, das keinen Sinn ergibt…. Versuchen wir es auf eine sinnvolle Weise zu vereinfachen.

Erstens ist es nur Wassermoleküle die sich durch Osmose in und aus Zellen bewegen können – nie etwas anderes. Tatsächlich ist Osmose der einzige Weg, auf dem Wasser eine Membran passieren kann – es bewegt sich niemals durch Diffusion oder aktiven Transport.

Osmose ist ein passiver Prozess – es braucht nie Energie aus der Zellatmung und die einzige beteiligte Energie ist die kinetische Energie der Wassermoleküle.

Osmose kann nur durch a teildurchlässige Membran. Alle Zellmembranen sind teilweise durchlässig, was bedeutet, dass sie kleine Moleküle wie Wasser durchlassen, aber die Diffusion der größeren gelösten Moleküle verhindern.

Die Wassermoleküle auf beiden Seiten der Membran im obigen Diagramm bewegen sich zufällig. Sie treffen gelegentlich auf eine der Poren in der Membran und passieren so die Membran. Diese Bewegung findet von links nach rechts und von rechts nach links statt.

Das Vorhandensein von Saccharose (gelöster Stoff) in der Lösung auf der rechten Seite bedeutet, dass einige der Wassermoleküle auf dieser Seite der Membran weniger in der Lage sind, sich zu bewegen. Dies liegt daran, dass sie vorübergehend durch schwache Wasserstoffbrücken von den gelösten Molekülen angezogen werden. Dadurch wird ihre kinetische Energie reduziert und es ist weniger wahrscheinlich, dass sie zufällig mit den Poren in der Membran kollidieren. Die Anwesenheit des gelösten Stoffes auf der rechten Seite bedeutet, dass die Wassermoleküle auf der linken Seite im Durchschnitt eher mit der Membran kollidieren als die Wassermoleküle auf der rechten Seite und dies führt zu einer Gesamtbewegung von links nach rechts. Diese Nettobewegung von Wassermolekülen von der verdünnten Lösung zur konzentrierteren Lösung durch die teilweise durchlässige Membran wird Osmose genannt.

In diesem Diagramm sind die beiden Lösungen umgekehrt, also in welche Richtung wird hier Osmose auftreten? Das ist rechts von rechts nach links. Sie können sehen, dass die Wasserstoffbrücken Wassermoleküle zum gelösten Stoff anziehen – dies sind diejenigen, die ihre kinetische Energie insgesamt senken.

Vielleicht wurde Ihnen sogar Osmose in Bezug auf die Wasserpotential einer Lösung. Das Wasserpotential einer Lösung ist nur ein Maß dafür, wie viel kinetische Energie die Wassermoleküle in einer Lösung besitzen. Eine verdünnte Lösung hat also ein hohes Wasserpotential, eine konzentrierte Lösung (mit vielen gelösten Stoffen) ein niedrigeres Wasserpotential.

Osmose ist das

  • Nettobewegung des Wassers
  • durch eine teildurchlässige Membran
  • von einer Lösung mit hohem Wasserpotential (verdünnte Lösung) zu einer Lösung mit niedrigerem Wasserpotential (konzentrierte Lösung)

Biologische Beispiele

  • Sauerstoff diffundiert aus der Luft in den Alveolen ins Blut
  • Kohlendioxid diffundiert aus den Lufträumen im Blatt in die Palisadenmesophyllzellen des Blattes
  • Glukose diffundiert aus dem Blut in einen aktiv atmenden Muskel

Aktiven Transport

  • Nitrate werden durch aktiven Transport aus dem Boden in die Haarwurzelzellen gepumpt
  • In der Niere werden Glukose und andere nützliche Moleküle durch aktiven Transport aus dem Nephron zurück ins Blut gepumpt.
  • In Nervenzellen werden Natrium- und Kaliumionen durch die Zellmembran gepumpt, um die für einen Nervenimpuls erforderlichen Gradienten aufzubauen
  • Wasser dringt durch Osmose aus dem Boden in Haarwurzelzellen ein
  • In der Niere wird Wasser durch Osmose aus dem Nephron resorbiert.
  • Im Dickdarm wird durch Osmose Wasser aus dem Dickdarm wieder ins Blut zurückgespeist

Es gibt viele, viele weitere Beispiele für jeden Prozess, aber dies sollte ausreichen, um mit…… fortzufahren.


Populationsspezifisches Design von deimmunisierten Proteinbiotherapeutika

Immunogenität ist ein großes Problem bei der Entwicklung von Biotherapeutika, da sie zu einer schnellen Clearance des Arzneimittels und zu Nebenwirkungen führen kann. Die Herausforderung für das biotherapeutische Design besteht daher darin, Mutanten der Proteinsequenz zu identifizieren, die die Immunogenität in einer Zielpopulation minimieren und gleichzeitig die pharmazeutische Aktivität und Proteinfunktion beibehalten. Gegenwärtige Ansätze sind beim Entwerfen von Sequenzen mit reduzierter Immunogenität mäßig erfolgreich, berücksichtigen jedoch nicht die unterschiedlichen Häufigkeiten verschiedener menschlicher Leukozytenantigen-Allele in einer spezifischen Population und erfordern außerdem, da viele Designs nicht funktionsfähig sind, kostspielige experimentelle Nachuntersuchungen. Hier berichten wir über eine neue Methode für das Design der Deimmunisierung, die eine kombinatorische Optimierung mit mehreren Zielen verwendet. Das Verfahren optimiert gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit einer funktionellen Proteinsequenz bei gleichzeitiger Minimierung ihrer auf eine Zielpopulation zugeschnittenen Immunogenität. Wir umgehen die Notwendigkeit dreidimensionaler Proteinstrukturen oder molekularer Simulationen, um funktionelle Designs zu identifizieren, indem wir automatisch Sequenzen mit probabilistischen Modellen generieren, die zuvor für die Vorhersage von Mutationseffekten und Struktur verwendet wurden. Als Proof-of-Principle haben wir Sequenzen der C2-Domäne von Faktor VIII entworfen und experimentell getestet, was zu einer guten Korrelation mit der vorhergesagten Immunogenität unseres Modells führte.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Figuren

(A) Kontaktkarte der C2-Domäne von Faktor VIII. Die grauen Kreise stellen die…

(A) Immunogenitäts-Screening für drei…

(A) Immunogenitäts-Screening für drei DRB1-Allele (DRB1*15:01, DRB1*03:01 und DRB1*07:01) mit TEPITOPEpan.…

Pareto-Front von deimmunisierten Designs…

Pareto-Front von deimmunisierten Designs in prozentualer Veränderung im Vergleich zum Wildtyp…

Abb. 4. Modell auf Basis von evolutionären Kupplungen und FoldX…

Abb. 4. Auf evolutionären Kopplungen basierende Modell- und FoldX-Vorhersagekorrelationen.

(A) Korrelation von experimentellem und…

(A) Korrelation der experimentellen und vorhergesagten Immunogenität jedes Peptids. Die experimentelle Immunogenität…


Abstrakt

Redox-bezogene Plasmaproteine ​​sind Kandidaten für Proteinsignaturen, die mit der endothelialen Struktur/Funktion assoziiert sind. Thiol-Proteine ​​aus der Familie der Proteindisulfid-Isomerase (PDI) sind in diesem Zusammenhang unerforscht. Hier untersuchen wir das Vorkommen und die physiologische Bedeutung eines zirkulierenden PDI-Pools beim gesunden Menschen. Wir validierten einen Assay zum Nachweis von PDI im Plasma gesunder Personen. Unsere Ergebnisse zeigen eine hohe interindividuelle (Median = 330 pg/ml), aber eine geringe intraindividuelle Variabilität über die Zeit und wiederholte Messungen. Bemerkenswerterweise könnten die Plasma-PDI-Spiegel zwischen unterschiedlichen Plasma-Proteom-Signaturen unterscheiden, wobei PDI-reiches (>medianes) Plasma differenziell Proteine ​​exprimiert, die mit der Zelldifferenzierung, Proteinverarbeitung, Haushaltsfunktionen und anderen zusammenhängen, während PDI-armes Plasma differenziell Proteine ​​aufwies, die mit Gerinnung, entzündlichen Reaktionen und Immunaktivierung. Die Thrombozytenfunktion war bei Personen mit PDI-reichem vs. PDI-armem Plasma ähnlich. Bemerkenswerterweise korrelierten solche Proteinsignaturen eng mit der Endothelfunktion und dem Phänotyp, da kultivierte Endothelzellen, die mit PDI-armem oder PDI-reichem Plasma inkubiert wurden, die Genexpressions- und Sekretommuster in Übereinstimmung mit ihren entsprechenden Plasmasignaturen rekapitulierten. Darüber hinaus führten solche Signaturen zu funktionellen Reaktionen, wobei PDI-armes Plasma eine Beeinträchtigung der endothelialen Adhäsion an Fibronektin und ein gestörtes Muster der wundassoziierten Migration und des Erholungsbereichs förderte. Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen hatten niedrigere PDI-Werte als gesunde Personen. Dies ist die erste Studie, die PDI-Spiegel als Reporter spezifischer Plasma-Proteom-Signaturen beschreibt, die kontrastierende Endothel-Phänotypen und funktionelle Reaktionen direkt fördern.


2.14: Proteomik - Biologie

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Intrazelluläre Lokalisation des Multidomänenproteins CAD in Säugerzellen

Die ersten drei Schritte der De-novo-Pyrimidin-Biosynthese bei Säugetieren werden durch das multifunktionale Protein CAD katalysiert, das aus glutaminabhängiger Carbamylphosphat-Synthetase, Aspartat-Transcarbamylase und Dihydroorotase besteht. Die intrazelluläre Verteilung von CAD in zwei Hamsterzelllinien, BHK 21 und BHK 165-23 (ein Stamm, in dem das CAD-Gen selektiv amplifiziert wurde) wurde durch differentielle Zentrifugation und durch zwei verschiedene zytochemische Immunlokalisierungsverfahren bestimmt. Ammoniak-abhängige Carbamylphosphat-Synthetase I wurde in beiden Zelltypen in einer Konzentration von 0,01% des gesamten Zellproteins gefunden, so dass ihre Verteilung auch als Kontrolle für eine mögliche Kreuzreaktivität der CAD-Antikörpersonden und als mitochondrialer Marker bestimmt wurde. CAD war im zytoplasmatischen Kompartiment lokalisiert und fast vollständig aus dem Kern ausgeschlossen. Ein punktförmiges Färbemuster deutete darauf hin, dass es nicht gleichmäßig im Zytosol verteilt war (im Gegensatz zu typischen löslichen Proteinen), sondern mit subzellulären Organellen assoziiert war. Obwohl es eine leichte Tendenz gab, dass CAD in der Nähe der Kernhülle lokalisiert war, war die Menge der Färbung viel geringer als von der Differentialzentrifugation erwartet, was zeigte, dass 30% des Proteins in der Kernfraktion gefunden wurden. Durch Zentrifugation konnten keine Wechselwirkungen mit anderen subzellulären Komponenten nachgewiesen werden. Es ist jedoch möglich, dass CAD mit subzellulären Strukturen assoziiert ist, die mit den Kernen cosedimentiert sind. Trotz einer 150-fachen Erhöhung der CAD-Konzentration in den überproduzierenden Zellen blieb die Verteilung des Proteins unverändert. CAD war nicht in der Nähe der Mitochondrien konzentriert, wo das nächste Enzym des de novo-Wegs, die Dihydroorotat-Dehydrogenase, lokalisiert ist, was darauf hindeutet, dass das intermediäre Dihydroorotat nicht kanalisiert wird, sondern vielmehr von CAD dissoziiert und durch die Zellflüssigkeit diffundiert. MG E vans , DR Intrazelluläre Lokalisation des Multidomänenproteins CAD in Säugerzellen. FASEB J. 2: 2982-2989 1988.


Proteinkinasen 1988: eine aktuelle Perspektive

Howard Hughes Medical Institute and the Section of Diabetes and Metabolism, Division of Endocrinology, Metabolism and Genetics, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, 27710 USA

Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller University, New York, New York, 10021 USA

Department of Pharmacology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia, 30322 USA

Howard Hughes Medical Institute and the Section of Diabetes and Metabolism, Division of Endocrinology, Metabolism and Genetics, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, 27710 USA

Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller University, New York, New York, 10021 USA

Department of Pharmacology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia, 30322 USA

Abstrakt

Dieser Aufsatz konzentriert sich auf mehrere neuere Entwicklungen auf dem Gebiet der Proteinkinasen. Auf dem Gebiet der Protein-Serin/Threonin-Kinasen wurde in letzter Zeit viel über die Struktur und Funktion der Proteinkinase C gelernt. Neue Lipidmediatoren, sowohl stimulierende als auch hemmende, wurden entdeckt, und es wurde gezeigt, dass Kinase eine immer größere Familie von Genprodukten darstellt. Heterogenität der zellulären Lokalisation und Funktion wurde dokumentiert. Es wird nun angenommen, dass Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinasen aus mindestens fünf Enzymen bestehen, die von solchen mit extremer Substratspezifität wie Phosphorylase-Kinase und Myosin-Leichtketten-Kinasen bis hin zu Calcium-Calmodulin-Kinase II mit mehreren bekannten Substraten reichen. Mehrere dieser Enzyme scheinen bei der synaptischen Übertragung und bei der Calcium/Calmodulin-Kinase III bei der Regulation der Proteinsynthese wichtig zu sein. Mehrere neue Beispiele für Pseudosubstratprototope als endogene Kinase-Inhibitoren wurden beschrieben, einschließlich Regionen, die intrinsischen Kinase-Primärsequenzen innewohnen, die als konstitutive Inhibitoren der Enzymaktivität dienen könnten. Auf dem Gebiet der Proteintyrosinkinasen werden in rasantem Tempo neue Enzymspezies entdeckt. Es gibt mehrere gut dokumentierte Beispiele für die Kinase-Autophosphorylierung auf Tyrosin, die zur Stimulierung der katalytischen Aktivität führt. Für die Wachstumsfaktorrezeptoren mit intrinsischer Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität scheint es jetzt klar zu sein, dass die katalytische Aktivität der Kinase für die meisten Hormonwirkungen auf Zellen notwendig ist, mit den allgemeinen Ausnahmen der Ligandenbindung und möglicherweise des Rezeptor-Zyklus. Schließlich haben mehrere Gruppen kürzlich einen engen Zusammenhang zwischen Protein-Tyrosin-Kinasen und einer Phosphatidylinositol-Kinase-Aktivität beschrieben, ein Zusammenhang, der schließlich einige der anfänglichen Schritte der Signalübertragung erklären könnte, die nach der Kinase-Aktivierung erfolgen.— B lackshear , R J. N airn , AC Kuo, JF Proteinkinasen 1988: eine aktuelle Perspektive. FASEB J. 2: 2957-2969 1988.


Proteomik menschlicher Mitochondrien

Die Proteomik hat in den letzten Jahren durch die Entwicklung immer empfindlicherer, schnellerer und präziserer Massenspektrometrieverfahren eine enorme Entwicklung durchlaufen. Die dramatisch gestiegene Forschung in der Biologie der Mitochondrien und ihre prominente Beteiligung an allen Arten von Krankheiten und Alterung hat von der mitochondrialen Proteomik profitiert. Wir geben hier einen Überblick über wesentliche Erkenntnisse und Fortschritte proteomischer Analysen menschlicher Zellen und Gewebe in der jüngsten Vergangenheit. Eine Herausforderung für Untersuchungen an Humanproben ist der ethisch und medizinisch begründete eingeschränkte Zugang zu Humanmaterial. Die erhöhte Sensitivität der Massenspektrometrie-Technologie trägt dazu bei, diese Hürde zu verringern und neue Ansätze wie die Generierung von induzierten pluripotenten Zellen aus somatischen Zellen ermöglichen die Erstellung patientenspezifischer zellulärer Krankheitsmodelle mit großem Potenzial. Wir beschreiben, welche humanen Probentypen zugänglich sind, überprüfen den Stand des Katalogs humaner mitochondrialer Proteine ​​und diskutieren Proteine ​​mit dualer Lokalisation in Mitochondrien und anderen zellulären Kompartimenten. Wir beschreiben den Stand und die Entwicklung einschlägiger massenspektrometrischer Strategien sowie die Nutzung von Datenbanken und Bioinformatik. Anhand ausgewählter anschaulicher Beispiele zeichnen wir ein Bild von der Rolle proteomischer Analysen für die vielfältigen Krankheitskontexte von Erbkrankheiten, die durch Mutationen in mitochondrialen Proteinen verursacht werden, bis hin zu komplexen Erkrankungen wie Krebs, Typ-2-Diabetes und neurodegenerativen Erkrankungen. Schließlich spekulieren wir über die zukünftige Rolle der Proteomik in der Erforschung menschlicher Mitochondrien und bestimmen Bereiche, in denen die sich entwickelnden Technologien genutzt werden.

Schlüsselwörter: Massenspektrometrie Mitochondriale Erkrankungen Mitochondriale Medizin Mitochondriale Proteine ​​Proteomics.


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