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Auf welche Weise können Mechanismen der Apoptose geschädigt werden?


Auf wie viele Arten kann ein Apoptose-Mechanismus funktionsunfähig oder irreparabel beschädigt werden? Wenn eine Zelle die Apoptose-Mechanismen beschädigt hat und sich teilt, werden dann ihre Tochterzellen einen solchen Schaden erleiden?


Bei den meisten von uns wurde der apoptotische Prozess in unseren B-Lymphozyten unterbrochen, als wir eine infektiöse Mononukleose hatten, die durch das EBV-Virus verursacht wurde. Das EBV-Virus (pardon the virus-virus) kodiert Proteine, darunter eines, das ein Wirtszellprotein, Bcl-2, nachahmt, das eine wichtige Rolle bei der Apoptose spielt. Der Satz von Virus-"Köder"-Proteinen zwingt die infizierte Zelle, zu überleben und ein Wirt zu sein, um neue Viren zu produzieren, während die normale Reaktion der Zelle auf Apoptose besteht. Warzenviren wie HPV können ähnliche Mechanismen haben.

Zusammenfassend erfordert also ein übermäßiges Wachstum oder eine Transformation in eine unsterbliche Zelle typischerweise Aktivierung von Mechanismen, die das Zellwachstum fördern und die Inhibition von Mechanismen, die den Zelltod begünstigen. „Transformierende Viren haben oft Mechanismen, die sowohl das Zellwachstum als auch den Zelltod beeinflussen.

Diese Antwort ist nicht auf die Frage „auf wie viele Arten kann [der] Apoptose-Mechanismus […] geschädigt werden“, sondern beantwortet „was ist ein üblicher Weg, auf dem Apoptose-Wege gestört werden können“… große DNA-transformierende Viren.


Viele Wege. Apoptose ist komplex, fällt aber unter zwei Wege, die bei Caspase 3 enden. Überall im Weg kann es ein Problem geben, aber auch bei Dingen, die den Weg auslösen. Beispielsweise kommt es bei Krebs zu einem Verlust von Tumorsuppressoren, die dafür sorgen, dass eine geschädigte Zelle Apoptose durchläuft oder die Replikation verhindert, und Onkogene, die eine kontrollierte Replikation ermöglichen. Eine Schädigung dieser Gene ermöglicht es einer Zelle, sich ohne Signale zur Teilung zu teilen und auch zu vergessen, vor der Replikation zu überprüfen, ob ihre DNA nicht beschädigt ist. Diese wird dann an die Tochterkrebszellen weitergegeben. Wenn jeder Haken entfernt wird, lässt die Zelle immer mehr Mutationen zu, was eine immer größere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten der nächsten Mutation bedeutet. Krebs wird buchstäblich dadurch verursacht, dass eine Zelle Defekte hat und jede Tochterzelle besitzt auch die Defekte. Diejenigen, die Defekte aufweisen, die die Zelle versehentlich töten, werden ausgewählt.


Apoptose spielt eine grundlegende Rolle bei vielen physiologischen Prozessen wie der Gewebeentwicklung und der Immunantwort. Somit ist die Regulierung der Apoptose für die Gewebehomöostase wichtig und ihre Deregulierung kann zu einer Vielzahl von pathologischen Zuständen einschließlich Karzinogenese und Chemoresistenz führen.

Apoptose wird hauptsächlich durch die Förderung oder Hemmung der Aktivierung von Caspasen vermittelt. Caspasen sind Effektoren des Zellselbstmords und spalten mehrere Substrate, was zu biochemischen und morphologischen Veränderungen führt, einschließlich Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran, Zellmembranumbau und -bläschen, Zellschrumpfung, Kernkondensation und DNA-Fragmentierung.

In Säugersystemen sind der extrinsische Todesrezeptorweg, der intrinsische mitochondriale Weg und der endoplasmatische Retikulumweg die wichtigsten Signalsysteme, die zur Aktivierung der Henkers-/Effektor-Caspasen und dem daraus folgenden Untergang der Zelle führen.

Alle Wege führen schließlich zu einem gemeinsamen Weg oder der Ausführungsphase der Apoptose. Das Verständnis der Apoptosemechanismen ist für uns wichtig und hilfreich beim Verständnis der Pathogenese von Zuständen als Folge einer gestörten Apoptose. In der Zwischenzeit kann es bei der Entwicklung von Medikamenten helfen, die auf bestimmte apoptotische Gene oder Signalwege abzielen.


Verweise

Elmore S. Apoptosis: eine Übersicht über den programmierten Zelltod. Toxicol Pathol. 201335:495–516.

Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptose: ein grundlegendes biologisches Phänomen mit weitreichenden Auswirkungen auf die Gewebekinetik. Br.J. Krebs. 197226:239–57.

Lowe SW, Lin AW. Apoptose bei Krebs. Karzinogenese. 200021:485–95.

Horvitz HR. Genetische Kontrolle des programmierten Zelltods beim Nematoden Caenorhabditis elegans. Krebs Res. 199959:1701–6.

Thompson CB. Apoptose in der Pathogenese und Behandlung von Krankheiten. Wissenschaft. 199510:1456–62.

Krauss G. Biochemie der Signalübertragung und -regulation. Ed: VCH Wiley, 3. Auflage. 2003511–531.

Leistung C, Fanning N, Redmond HP. Zelluläre Apoptose und Organschädigung bei Sepsis: eine Übersicht. Schoch. 200218:197–211.

Savill J, Fadok V. Leichenbeseitigung definiert die Bedeutung des Zelltods. Natur. 2000407:784–8.

Rosenblatt J, Raff MC, Cramer LP. Eine Epithelzelle, die für die Apoptose bestimmt ist, signalisiert ihren Nachbarn, sie durch einen Aktin- und Myosin-abhängigen Mechanismus zu extrudieren. Curr Biol. 201111:1847–57.

Ferri KF, Kroemer G. Organellenspezifische Initiation von Zelltodwegen. Nat Cell Biol. 20013:255–63.

Majno G, Joris I. Apoptose, Onkose und Nekrose. Ein Überblick über den Zelltod. Bin J. Pathol. 1995146:3–15.

X. Liu, P. Li, P. Widlak et al. Die 40-kDa-Untereinheit des DNA-Fragmentierungsfaktors induziert DNA-Fragmentierung und Chromatinkondensation während der Apoptose. Proc Natl Acad Sci U S A. 199895: 8461–6.

Grimsley C, Ravichandran KS. Hinweise für die apoptotische Zellverschlingung: Iss mich, iss mich nicht und komm-hol-mich-Signale. Trends Zellbiol. 200313:648–56.

Mashima T, Naito M, Noguchi K, Miller DK, Nicholson DW, Tsuruo T. Aktinspaltung durch CPP-32/Apopain während der Entwicklung der Apoptose. Onkogen. 199714:1007–12.

Ziegler U, Groscurth P. Morphologische Merkmale des Zelltods. Physiologie. 200410:124–8.

Wang X. Die wachsende Rolle der Mitochondrien bei der Apoptose. Gene Dev. 200115:2922–33.

Thornberry NA, Lazebnik Y. Caspases: Feinde im Inneren. Wissenschaft. 1998281:1312–6.

Hengartnere MO. Die Biochemie der Apoptose. Natur. 2000407:770–6.

Ghobrial IM, Witzig TE, Adjei AA. Zielgerichtete Apoptosewege in der Krebstherapie. CA Krebs J Clin. 200555:178–94.

Saelens X, Festjens N, Vande Walle L, van Gurp M, van Loo G, Vandenabeele P. Toxische Proteine ​​aus Mitochondrien beim Zelltod freigesetzt. Onkogen. 200423:2861–74.

Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. SMAC, ein mitochondriales Protein, das die Cytochrom C-abhängige Caspase-Aktivierung durch Eliminierung der IAP-Hemmung fördert. Zelle. 2000102:33–42.

Chinnaiyan AM. Das Apoptosom: Herz und Seele der Zelltodmaschine. Neoplasie. 19991: 5–15.

Hill MM, Adrain C, Duriez PJ, Creagh EM, Martin SJ. Analyse der Zusammensetzung, Montagekinetik und Aktivität von nativen Apaf-1-Apoptosomen. Embo J. 200423:2134–45.

Susin SA, Daugas E, Ravagnan L, et al. Zwei verschiedene Wege, die zur Kernapoptose führen. J Exp. Med. 2000192:571–80.

Cory S, Adams JM. Die Bcl2-Familie: Regulatoren des zellulären Lebens-oder-Tod-Schalters. Nat. Rev Krebs. 20022:647–56.

Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. Die TNF- und TNF-Rezeptor-Superfamilien: Integration der Säugetierbiologie. Zelle. 2001104:487–501.

Hsu H, Xiong J, Goeddel DV. Das TNF-Rezeptor 1-assoziierte Protein TRADD signalisiert Zelltod und NF-kappa B-Aktivierung. Zelle. 199581:495–50.

Wajant H. Der Fas-Signalweg: mehr als ein Paradigma. Wissenschaft. 2002296:1635–6.

Sax JK, Fei P, Murphy ME, Bernhard E, Korsmeyer SJ, El-Deiry WS. Die BID-Regulierung durch p53 trägt zur Chemosensitivität bei. Nat Cell Biol. 20024:842–9.

Y. Hitoshi, J. Lorens, SI Kitada et al. Toso, eine Zelloberfläche, ein spezifischer Regulator der Fas-induzierten Apoptose in T-Zellen. Immunität. 19988: 461–71.

Scaffidi C, Schmitz I, Krammer PH, Peter ME. Die Rolle von c-FLIP bei der Modulation der CD95-induzierten Apoptose. J. Biol. Chem. J. Biol. 1999274: 1541-8.

Kuranaga E. Jenseits der Apoptose: Regulationsmechanismen und Funktionen der Caspase in vivo. Gene Zellen. 201217:83–97.

Yuan J, Shaham S, Ledoux S, Ellis HM, The HHR. Die C. elegans Das Zelltod-Gen Ced-3 kodiert für ein Protein, das dem Interleukin-1-Beta-Umwandlungsenzym von Säugetieren ähnlich ist. Zelle. 199375: 641–52.

Ellis HM, Horvitz HR. Genetische Kontrolle des programmierten Zelltods beim Nematoden C. elegans. Zelle. 198644:817–29.

Shi Y. Mechanismen der Caspase-Hemmung und Aktivierung während der Apoptose. Mol Zelle. 20029:459–70.

Chowdhury I, Tharakan B, Bhat GK. Caspases – ein Update. Comp Biochem Physiol. 2008151:10–27.

Yan N, Shi Y. Mechanismen der Apoptose durch Strukturbiologie. Annu Rev Cell Dev Biol. 200521:35–56.

Los M, Stroh C, Janicke RU, Schulze-Osthoff K. Caspases: Mehr als nur Killer? Trends Immunol. 200122:31–4.

Martinon F, Tschopp J. Inflammatorische Caspasen: Verknüpfung eines intrazellulären angeborenen Immunsystems mit autoinflammatorischen Erkrankungen. Zelle. 2004117:561–74.

Los M., van de Craen M., Penning CL, et al. Erfordernis einer ICE/CED-3-Protease für Fas/APO-1-1-vermittelte Apoptose. Natur. 199537:81–3.

Fantuzzi G, Puren AJ, Harding MW, Livingston DJ, Dinarello CA. Interleukin-18-Regulierung der Interferon-gamma-Produktion und Zellproliferation, wie in Mäusen mit Interleukin-1beta-konvertierendem Enzym (Caspase-1)-defizient gezeigt. Blut. 199891:2118–25.

Vakifahmetoglu-Norberg H, Zhivotovsky B. Die unberechenbare Caspase-2: Was kann sie tun? Trends Zellbiol. 201020:150–9.

Paroni G, Henderson C, Schneider C, Brancolini C. Caspase-2-induzierte Apoptose ist abhängig von Caspase-9, aber ihre Verarbeitung während des UV- oder Tumornekrosefaktor-abhängigen Zelltods erfordert Caspase-3. J. Biol. Chem. J. Biol. 2001276:21907–15.

Van de Craen M, Declercq W. Van den brande I, Fiers W, Vandenabeele P. Das proteolytische Procaspase-Aktivierungsnetzwerk: eine in vitro-Analyse. Zelltod unterscheidet sich. 19996:1117–24.

Tinel A, Tschopp J. Das PIDDosome, ein Proteinkomplex, der an der Aktivierung von Caspase-2 als Reaktion auf genotoxischen Stress beteiligt ist. Wissenschaft. 2004304:843–6.

Degterev A, Boyce M, Yuan J. Ein Jahrzehnt der Caspasen. Onkogen. 200322:8543–67.

Porter AG, Janicke RU. Neue Rollen von Caspase-3 bei der Apoptose. Zelltod unterscheidet sich. 19996: 99–104.

Slee EA, Adrain C, Martin SJ. Executioner Caspase-3, -6 und -7 erfüllen unterschiedliche, nicht redundante Rollen während der Abbruchphase der Apoptose. J. Biol. Chem. J. Biol. 2001276:7320–6.

Lakhani SA, Masud A, Kuida K, et al. Caspasen 3 und 7: Schlüsselmediatoren von mitochondrialen Ereignissen der Apoptose. Wissenschaft. 2006311:847–51.

Lamkanfi M, Kanneganti TD. Caspase-7: eine Protease, die an der Apoptose und Entzündung beteiligt ist. Int J Biochem Cell Biol. 201042:21–4.

S. Ghavami, M. Eshraghi, K. Kadkhoda et al. Rolle von BNIP3 beim TNF-induzierten Zelltod – TNF reguliert die BNIP3-Expression hoch. Biochim Biophys Acta. 17932009:546–60.

Carrington PE, Sandu C, Wei Y, et al. Die Struktur von FADD und seine Wechselwirkung mit Procaspase-8. Mol Zelle. 200622:599–610.

Ghavami S, Hashemi M, Ande SR, et al. Apoptose und Krebs: Mutationen innerhalb der Caspase-Gene. J Med Genet. 200946:497–510.

Micheau, O., Thome, M., Schneider, P., et al. Gr utter MG. Die Langform von FLIP ist ein Aktivator von Caspase-8 am Fas-Tod-induzierenden Signalkomplex. J. Biol. Chem. J. Biol. 2002277:45162–71.

M. Irmler, M. Thome, M. Hahne et al. Hemmung von Todesrezeptorensignalen durch zelluläres FLIP. Natur. 1997388:190–5.

Boatright KM, Deis C, Denault JB, Sutherlin DP, Salvesen GC. Aktivierung der Caspasen-8 und -10 durch FLIP (L). Biochem. J. 2004382: 651–7.

Pop C, Oberst A, Drag M, et al. FLIP (L) induziert Caspase 8-Aktivität in Abwesenheit von Interdomänen-Caspase 8-Spaltung und verändert die Substratspezifität. Biochem. J. 2011433:447–57.

DW Chang, Z. Xing, Y. Pan et al. c-FLIP8(L) ist ein Regulator mit zwei Funktionen für die Caspase-8-Aktivierung und CD95-vermittelte Apoptose. EMBO J. 200221:3704–14.

Rodriguez J, Lazebnik Y. Caspase-9 und APAF-1 bilden ein aktives Holoenzym. Gene Dev. 199913:3179–84.

Qin H, Srinivasula SM, Wu G, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES, Shi Y. Strukturelle Grundlage der Procapase-9-Rekrutierung durch den apoptotischen Protease-aktivierenden Faktor 1. Natur. 1999399:549–57.

Crook NE, Clem RJ, Miller LK. Ein Apoptose-hemmendes Baculovirus-Gen mit einem Zinkfinger-ähnlichen Motiv. J Virol. 199367:2168–74.

Kaiser WJ, Vucic D, Miller LK. Die Drosophila Inhibitor der Apoptose D-IAP1 unterdrückt den durch die Caspase drICE induzierten Zelltod. FEBS Lett. 1998440:243–8.

Eckelman BP, Salvesen GS. Die humanen anti-apoptotischen Proteine ​​cIAP1 und cIAP2 binden Caspasen, hemmen sie jedoch nicht. J. Biol. Chem. J. Biol. 2006281:3254–60.

Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. Ein neues Anti-Apoptose-Gen, Survivin, wird in Krebs und Lymphomen exprimiert. Nat. Med. 19973: 917–22.

Banks DP, Plescia J, Altieri DC et al. Survivin hemmt die Caspase-3-Aktivität nicht. Blut. 200096:4002–3.

Saleem M, Qadir MI, Perveen N, et al. Inhibitoren apoptotischer Proteine: neue Angriffspunkte für die Krebstherapie. Chem Biol Drug Des. 201382:243–51.

C. Sun, M. Cai, AH Gunasekera et al. NMR-Struktur und Mutagenese des Inhibitor-of-Apoptose-Proteins XIAP. Natur. 1999401:818–21.

Sun CH, Cai ML, Meadows RP, et al. NMR-Struktur und Mutagenese der dritten Bir-Domäne des Inhibitors des Apoptose-Proteins XIAP. J. Biol. Chem. J. Biol. 2000275:33777–81.

Vaux DL, Silke J. IAPs, RINGs und Ubiquitylierung. Nat Rev Mol Cell Biol. 20056:287–97.

Salvesen GS, Duckett CS. IAP-Proteine: Blockieren den Weg zum Tod. Nat Rev Mol Cell Biol. 20003:401-10.

Chai J, Du C, Wu JW, Kyin S, Wang X, Shi Y. Strukturelle und biochemische Grundlagen der apoptotischen Aktivierung durch SMAC/DIABLO. Natur. 2000406:855–62.

Srinivasula SM, Hegde R, Saleh A, et al. Ein konserviertes XIAP-Interaktionsmotiv in Caspase-9 und SMAC/DIABLO reguliert Caspase-Aktivität und Apoptose. Natur. 2001410:112–6.

Yoo NJ, Kim HS, Kim SY, et al. Immunhistochemische Analyse der SMAC/DIABLO-Expression in humanen Karzinomen und Sarkomen. APMIS. 2003111:382–8.

Yang QH, Church-Hajduk R, Ren J, Newton ML, Du C. Omi/HtrA2 katalytische Spaltung des Inhibitors der Apoptose [IAP] inaktiviert irreversibel IAPs und erleichtert die Caspase-Aktivität bei der Apoptose. Gene Dev. 200317:1487–96.

Liston P, Fong WG, Kelly NL et al. Identifizierung von XAF1 als Antagonist der XIAP-Anti-Caspase-Aktivität. Nat Cell Biol. 20013:28–133.

Ma TL, Ni PH, Zhong J, Tan JH, Qiao MM, Jiang SH. Niedrige Expression von XIAP-assoziiertem Faktor 1 bei humanem Kolorektalkarzinom. Chin J Dig Dis. 20056:10–4.

Gross A, Mcdonnell JM, Korsmeyer SJ. Bcl-2-Familienmitglieder und die Mitochondrien bei der Apoptose. Gene Dev. 199913:1899–911.

Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Kontrolle der Apoptose durch die Bcl-2-Proteinfamilie: Implikationen für Physiologie und Therapie. Nat Rev Mol Cell Biol. 20145:49–63.

Pepper C, Bently P. Die Rolle der Bcl-2-Familie bei der Modulation der Apoptose. Symp Soc Exp. Biol. 200052:43–53.

Green DR, Kroemer G. Die Pathophysiologie des mitochondrialen Zelltods. Wissenschaft. 2004305:626–9.

Frenzel A, Grespi F, Chmelewskij W, Villunger A. Proteine ​​der Bcl2-Familie bei der Karzinogenese und der Behandlung von Krebs. Apoptose. 200914:584–96.

Camisasca DR, Honorato J, Bernardo V, et al. Die Expression von Proteinen der Bcl-2-Familie und assoziierte klinisch-pathologische Faktoren sagen das Überleben bei Patienten mit oralem Plattenepithelkarzinom voraus. Mündliches Onkol. 200945:225–33.

Kang MH, Reynolds CP. Bcl-2-Inhibitoren: Targeting mitochondrialer apoptotischer Signalwege in der Krebstherapie. Clin Cancer Res. 200915:126–1132.

Lessene G, Czabotar PE, Colman PM. Antagonisten der Bcl-2-Familie zur Krebstherapie. Nat Rev Drug Discovery. 20087:989–1000.

J. J. Hwang, J. Kuruvilla, D. Mendelson et al. Phase-I-Studien zur Dosisfindung von Obatoclax (GX15-070), einem niedermolekularen Antagonisten der Pan-Bcl-2-Familie, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen. Clin Cancer Res. 201016:4038–45.

Anderson MA, Huang D, Roberts A. Targeting von Bcl2 zur Behandlung von lymphatischen Malignomen. Semin Hämatol. 201451:219–27.

Mahmood Z, Shukla Y. Todesrezeptoren: Ziele für die Krebstherapie. Exp Cell Res. 2010316:887–99.

Bhardwaj A, Aggarwal BB. Rezeptor-vermittelte Choreographie von Leben und Tod. JClin Immunol. 200323:317–32.

Ashkenazi A, Dixit VM. Todesrezeptoren: Signalisierung und Modulation. Wissenschaften. 1998281:1305–8.

Aggarwal BB, Gupta SC, Kim JH. Historische Perspektiven auf den Tumornekrosefaktor und seine Überfamilie: 25 Jahre später eine goldene Reise. Blut. 2012119:651–65.

Naismith JH, Sprang SR. Modularität in der TNF-Rezeptorfamilie. Trends Biochem Sci. 199823:74–9.

Fulda S, Debatin KM. Nutzung von Todesrezeptor-Signalwegen für die Tumortherapie. Biochim Biophys Acta. 17052004:27–41.

Bremer E. Targeting der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie für die Krebsimmuntherapie. ISRN Oncol. 20132013:371854.

Walczak H, Krammer PH. Die Apoptosesysteme CD95 (APO-1/Fas) und TRAIL (APO-2L). Exp Cell Res. 2000256:58–66.

Behrmann I, Walczak H, Krammer PH. Struktur des menschlichen APO-1-Gens. Eur J Immunol. 199424:3057–62.

Tauzin S, Debure L, Moreau JF, Legembre P. CD95-vermittelte Zellsignalisierung bei Krebs: Mutationen und posttranslationale Modulationen. Cell Mol Life Sci. 201269:1261–77.

Scholl V, Stefanoff CG, Hassan R, Spector N, Renault IZ. Mutationen innerhalb der 5'-Region des FAS/CD95-Gens bei nodalen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen. Leuk-Lymphom. 200748:957–63.

Ivanov VN, Ronai Z, Hei TK. Gegensätzliche Rollen von FAP-1 und Dynamin bei der Regulierung der Fas (CD95)-Translokation zur Zelloberfläche und der Anfälligkeit für Fas-Liganden-vermittelte Apoptose. J. Biol. Chem. J. Biol. 2006281:1840–52.

Tourneur L, Mistou S, Michiels FM et al. Der Verlust der FADD-Proteinexpression führt zu einem verzerrten Fas-Signalweg und korreliert mit der Entwicklung des Tumorstatus in Schilddrüsenfollikelzellen. Onkogen. 200322:2795–280.

Fulda S, Kufer MU, Meyer E, van Valen F, Dockhorn-Dworniczak B, Debatin KM. Sensibilisierung für Todesrezeptor- oder Arzneimittel-induzierte Apoptose durch Reexpression von Caspase-8 durch Demethylierung oder Gentransfer. Onkogen. 200120:5865–77.

T. Yang, R. Shi, L. Chang et al. Huachansu unterdrückt das Wachstum von menschlichen Blasenkrebszellen über den Fas/Fasl- und TNF-alpha/TNFR1-Weg in vitro und in vivo. J Exp Clin Cancer Res. 201534:1–10.

W. Zhong, S. Qin, B. Zhu et al. Oxysterol-bindendes Protein-verwandtes Protein 8 [ORP8] erhöht die Empfindlichkeit von hepatozellulären Karzinomzellen gegenüber Fas-vermittelter Apoptose. J. Biol. Chem. J. Biol. 2015290:8876–87.

Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, Donahue CJ, Moore A, Ashkenazi A. Induktion der Apoptose durch Apo-2-Ligand, ein neues Mitglied der Tumornekrosefaktor-Zytokinfamilie. J. Biol. Chem. J. Biol. 1996271:12687–90.

Mahalingam D, Szegezdi E, Keane M, de Jong S, Samali A. TRAIL-Rezeptor-Signalisierung und -Modulation: Sind wir auf dem richtigen WEG? Cancer Treat Rev. 200935:280–8.

Wu GS. TRAIL als Ziel in der Krebstherapie. Krebs Lett. 2009285:1–5.

O’Leary L, van der Sloot AM, Reis CR, et al. Köderrezeptoren blockieren die TRAIL-Empfindlichkeit auf suprazellulärer Ebene: die Rolle der Stromazellen bei der Kontrolle der TRAIL-Empfindlichkeit von Tumoren. Onkogen. 2015. doi:10.1038/onc.2015.180.

JK Woo, JH Kang, YS Jang et al. Bewertung der präventiven und therapeutischen Aktivität des neuen nichtsteroidalen Antirheumatikums CG100649 bei Dickdarmkrebs: Eine erhöhte Expression von TNF-bezogenen Apoptose-induzierenden Ligandenrezeptoren verstärkt die apoptotische Reaktion auf die Kombinationsbehandlung mit TRAIL. Oncol Rep. 20153:1947–55.

Emery, JG, McDonnell, P., Burke, MB, et al. Osteoprotegerin ist ein Rezeptor für den zytotoxischen Liganden TRAIL. J. Biol. Chem. J. Biol. 1998273:14363–7.

Weichhaus M, Chung ST, Connelly L. Osteoprotegerin bei Brustkrebs: Jenseits des Knochenumbaus. Mol Krebs. 201514:117.

Spur D, Matte I, Rancourt C, Piché A. Osteoprotegerin [OPG] schützt Eierstockkrebszellen vor TRAIL-induzierter Apoptose, trägt jedoch nicht zur bösartigen Aszites-vermittelten Abschwächung der TRAIL-induzierten Apoptose bei. J Ovarialres. 20125:34.

Merino D, Lalaoui N, Morizot A, Solary E, Micheau O. TRAIL in der Krebstherapie: gegenwärtige und zukünftige Herausforderungen. Expertenmeinung The Targets. 200711:1299–314.

Gong B, Almasan A. Genomische Organisation und transkriptionelle Regulation des menschlichen APO2/TRAIL-Gens. Biochem Biophys Res Commun. 2000278:747–52.

Krieg A, Krieg T, Wenzel M, et al. TRAIL-beta und TRAIL-gamma: zwei neuartige Spleißvarianten des humanen TNF-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) ohne apoptotisches Potenzial. Br.J. Krebs. 200388:918–27.

R. Pal, S. Gochhait, S. Chattopadhyay et al. Funktionelle Auswirkungen des TRAIL-716 C/T-Promotor-Polymorphismus auf seine in vitro- und in vivo-Expression und die Anfälligkeit für sporadischen Brusttumor. Brustkrebs Res Treat. 2012126:333–43.

Bos PD, Zhang XHF, Nadal C, et al. Gene, die Brustkrebsmetastasen im Gehirn vermitteln. Natur. 2009459:1005–9.

Allen JE, El-Deiry WS. Regulation des menschlichen TRAIL-Gens. Krebs Biol Ther. 201213:1143–51.

Lim B, Allen JE, Prabhu VV, Talekar MK, Finnberg NK, El-Deiry WS. Targeting TRAIL in der Krebsbehandlung: neue Entwicklungen. Expertenmeinung The Targets. 201525:1-15.

Falvo JV, Tsytsykova AV, Goldfeld AE. Transkriptionelle Kontrolle des TNF-Gens. Curr Dir Autoimmun. 201011:27–60.

Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P. Tumornekrosefaktor-Signalgebung. Zelltod unterschiedlich. 200310:45–65.

Segger LM, McDermott MF. TNF und TNF-Rezeptoren: Von Mediatoren von Zelltod und Entzündung bis hin zu therapeutischen Riesen – Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Zytokin-Wachstumsfaktor Rev. 201425:453-72.

Wachter T., Sprick M., Hausmann D, et al. cFLIPL hemmt die Tumornekrosefaktor-bezogene Apoptose-induzierende Ligand-vermittelte NF-kappaB-Aktivierung am todesinduzierenden Signalkomplex in menschlichen Keratinozyten. J. Biol. Chem. J. Biol. 2004279:52824–34.

Ebach DR, Riehl TE, Stenson WF. Gegensätzliche Wirkungen von Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 und 2 bei Sepsis aufgrund von Blinddarmligatur und -punktion. Schock. 200523:311-8.

Yun HM, Park KR, Kim EC, Han SB, Yoon do Y, Hong JT. IL-32α unterdrückt die Entwicklung von Dickdarmkrebs über TNFR1-vermittelte Todessignale. Onkoziel. 20156:9061–72.

S. Yu, D. Hou, P. Chen et al. Adenosin induziert Apoptose über die TNFR1/RIPK1/P38-Achse in Dickdarmkrebszellen. Biochem Biophys Res Commun. 2015460:759–65.

Bake V, Roesler S, Eckhardt I, Belz K, Fulda S. Synergistische Interaktion von SMAC-Mimetikum und IFNα zur Auslösung der Apoptose in akuten myeloischen Leukämiezellen. Krebs Lett. 2014355:224–31.

Tao YF, Lu J, Du XJ et al. Der selektive Survivin-Inhibitor YM155 induziert die Apoptose in SK-NEP-1-Wilms-Tumorzellen. BMC Krebs. 201226(12):619.

Ruddle NH. Lymphotoxin und TNF: wie alles begann – eine Hommage an die Reisenden. Zytokin-Wachstumsfaktor Rev. 201425: 83–9.

Chaturvedi MM, LaPushin R, Aggarwal BB. Tumornekrosefaktor und Lymphotoxin. Qualitative und quantitative Unterschiede in der Vermittlung der frühen und späten zellulären Antwort. J. Biol. Chem. J. Biol. 1994269:14575–83.

N. Etemadi, J. K. Holien, D. Chau et al. Lymphotoxin α induziert Apoptose, Nekroptose und Entzündungssignale mit der gleichen Potenz wie der Tumornekrosefaktor. FEBS J. 2013280:5283–97.

de Oliveira JG, Rossi AF, Nizato DM et al. Einfluss funktioneller Polymorphismen in TNF-α-, IL-8- und IL-10-Zytokin-Genen auf mRNA-Expressionsniveaus und Magenkrebsrisiko. Tumorbiol. 2015 (Epub vor Druck).

YJ Kang, WJ Kim, HU Bae et al. Beteiligung von TL1A und DR3 an der Induktion von proinflammatorischen Zytokinen und Matrix-Metalloproteinase-9 bei der Atherogenese. Zytokin. 200529:229–35.

Lee SY, Debnath T, Kim SK, Lim BO. Anti-Krebs-Wirkung und Apoptose-Induktion von Cordycepin durch den DR3-Weg in der menschlichen Dickdarmkrebszelle HT-29. Lebensmittelchem. Toxicol. 201360:439–47.

Oh SB, Hwang CJ, Song SY, et al. Anti-Krebs-Wirkung von Tectochrysin in NSCLC-Zellen durch Überexpression des Todesrezeptors und Inaktivierung von STAT3. Krebs Lett. 2014353:95–103.

Levine AJ, Oren M. Die ersten 30 Jahre von p53: Wird immer komplexer. Nat. Rev Krebs. 20099:749–58.

Surget S, Khoury MP, Bourdon J. Aufdeckung der Rolle von p53-Spleißvarianten bei der menschlichen Malignität: eine klinische Perspektive. Onco zielt darauf ab. 20137:57–68.

Mollereau B, Ma D. Die p53-Kontrolle von Apoptose und Proliferation: Lehren aus Drosophila. Apoptose. 201419:1421-9.

Pflaum J, Schlosser S, Müller M. p53-Familie und zelluläre Stressreaktionen bei Krebs. Front Onkol. 20144:285.

Beckerman R, Prives C. Transcriptional Regulation by p53. Cold Spring Harb Perspect Biol. 20102:a000935.

Chi SW. Strukturelle Einblicke in den transkriptionsunabhängigen apoptotischen Weg von p53. BMB-Rep. 201447:167–72.

Haupt S, Berger M, Goldberg Z, Haupt Y. Apoptose – das p53-Netzwerk. J Cell Sci. 2003116:4077–85.

Perry ICH. Die Regulation der p53-vermittelten Stressreaktion durch MDM2 und MDM4. Cold Spring Harb Perspect Biol. 20102:a000968.

Riley MF, You MJ, Multani AS, Lozano G. Mdm2-Überexpression und p73-Verlust verschlimmern die genomische Instabilität und dämpfen die Apoptose, was zu einem B-Zell-Lymphom führt. Onkogen. 2015. doi:10.1038/onc.2015.88(Epubaheadofprint).

Jansson MD, Damas ND, Lees M, Jacobsen A, Lund AH. miR-339-5p reguliert den p53-Tumorsuppressorweg, indem es auf MDM2 abzielt. Onkogen. 201434:1908–18.

Yu J, Zhang L. PUMA, ein potenter Killer mit oder ohne p53. Onkogen-Suppl. 19981:S71–83.

Hikisz P, Kiliańska ZM. PUMA, ein wichtiger Vermittler des Zelltods – ein Jahrzehnt nach seiner Entdeckung. Cell Mol Biol Lett. 201217:646–69.

Hoffman WH, Biade S, Zilfou JT, Chen J, Murphy M. Transkriptionelle Repression des anti-apoptotischen Survivin-Gens durch Wildtyp-p53. J. Biol. Chem. J. Biol. 2002277:3247–57.

MacLachlan TK, El-Deiry WS. Die Apoptoseschwelle wird durch die p53-Transaktivierung von Caspase-6 gesenkt. Proc Natl Acad Sci U S A. 200299: 9492–7.

Mihara M., Erster S., Zaika A, et al. p53 hat eine direkte apoptogene Rolle in den Mitochondrien. Mol Zelle. 200311:577–90.

Ha JH, Shin JS, Yoon MK et al. Dual-Site-Interaktionen der p53-Protein-Transaktivierungsdomäne mit anti-apoptotischen Proteinen der Bcl-2-Familie zeigen einen stark konvergenten Mechanismus divergenter p53-Wege. J. Biol. Chem. J. Biol. 2013288:7387–98.

Chipuk JE, Kuwana T, Bouchier-Hayes L, et al. Die direkte Aktivierung von Bax durch p53 vermittelt die Permeabilisierung und Apoptose der mitochondrialen Membran. Wissenschaft. 2004303: 1010–4.

Leu JI, Dumont P, Hafey M, Murphy ME, George DL. Mitochondriales p53 aktiviert Bak und verursacht eine Unterbrechung eines Bak-Mcl1-Komplexes. Nat Cell Biol. 20046:443–50.

Olivier M, Hollstein M, Hainaut P. TP53-Mutationen bei menschlichen Krebsarten: Ursprünge, Folgen und klinischer Nutzen. Cold Spring Harb Perspect Biol. 20102:a001008.

Brosh R, Rotter V. Wenn Mutanten neue Kräfte erlangen: Neues aus dem Bereich der Mutanten p53. Nat. Rev Krebs. 20099:701–13.

Saleem S, Abbasi ZA, Hameed A, Qureshi NR, Khan MA, Azhar A. Neuartige p53 Codon 240 Ser > Thr Codierungsregion-Mutation bei Patienten mit oralem Plattenepithelkarzinom (OSCC). Tumorbiol. 201435:7945–50.

Trbusek M, Smardova J, Malcikova J, et al. Missense-Mutationen, die in strukturellen p53-DNA-Bindungsmotiven lokalisiert sind, sind mit einem extrem schlechten Überleben bei chronischer lymphatischer Leukämie verbunden. JClin Oncol. 201129:2703–8.

Wang S, Zhou M, Ouyang J, Geng Z, Wang Z. Tetraarsentetrasulfid und Arsentrioxid üben synergistische Wirkungen auf die Induktion von Apoptose und Differenzierung in akuten Promyelozytenleukämiezellen aus. Plus eins. 201510:e0130343.

Gu ZT, Li L, Wu F, et al. Die durch Hitzestress induzierte Apoptose wird durch transkriptionsunabhängiges p53, Ca[2+]-Dyshomöostase und die anschließende mitochondriale Bax-Translokation ausgelöst. Sci Rep. 20155:11497.

Sosin AM, Burger AM, Siddiqi A, Abrams J, Mohammad RM, Al-Katib AM. Der HDM2-Antagonist MI-219 [Spiro-Oxindol], aber nicht Nutlin-3 [cis-Imidazolin], reguliert p53 durch verstärkte HDM2-Autoubiquitinierung und -Abbau in humanen malignen B-Zell-Lymphomen. J Hämatol Oncol. 20125:57.

Boeckler FM, Jörger AC, Jaggi G, Rutherford TJ, Veprintsev DB, Fersht AR. Gezielte Rettung einer destabilisierten Mutante von p53 durch ein in silico gescreentes Medikament. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008105:10360–5.

Vermeij R, Leffers N, van der Burg SH, Melief CJ, Daemen T, Nijman HW. Immunologische und klinische Wirkungen von Impfstoffen gegen p53-überexprimierende Malignome. J Biomed Biotechnol. 20112011:702146.

Lima RT, Busacca S, Almeida GM, Gaudino G, Fennell DA, Vasconcelos MH. MicroRNA-Regulation von Kernapoptosewegen bei Krebs. Eur J Krebs. 201147:163–74.

Chen Y, Fu LL, Wen X, et al. Onkogene und tumorsuppressive Rolle von microRNAs bei Apoptose und Autophagie. Apoptose. 201419:1177–89.

Acunzo M., Visone R., Romano G. et al. Mir-130a zielt auf MET ab und induziert Spurenempfindlichkeit bei NSCLC, indem es mir-221 und 222 herunterreguliert. Onkogen. 201231:634-42.

J. Hao, C. Zhang, A. Zhang et al. miR-221/222 ist der Regulator der Cx43-Expression in menschlichen Glioblastomzellen. Oncol Rep. 201227:1504–10.

P. Wang, L. Zhuang, J. Zhang et al. Der Serum-miR-21-Spiegel dient als Prädiktor für die Chemosensitivität von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, und die miR-21-Expression verleiht Chemoresistenz, indem sie auf FasL abzielt. Mol Oncol. 20137:334-45.

W. Qin, Y. Shi, B. Zhao et al. miR-24 reguliert die Apoptose, indem es auf den offenen Leserahmen (ORF) von FAF1 in Krebszellen abzielt. Plus eins. 20105:e9429.

Satzger I, Mattern A, Kuettler U, et al. microRNA-21 ist beim malignen Melanom hochreguliert und beeinflusst die Apoptose melanozytärer Zellen. Exp Dermatol. 201221:509–14.

K. Eto, M. Iwatsuki, M. Watanabe et al. Der microRNA-21/PTEN-Signalweg reguliert die Sensitivität von HER2-positiven Magenkrebszellen gegenüber Trastuzumab. Ann Surg Oncol. 201321:343–50.

Schickel R, Park SM, Murmann AE, Peter ME. miR-200c reguliert die Induktion der Apoptose durch CD95, indem es auf FAP-1 abzielt. Mol Zelle. 201038:908–15.

Li JH, Xiao X, Zhang YN et al. MicroRNA miR-886-5p hemmt die Apoptose, indem es die Bax-Expression in menschlichen Zervixkarzinomzellen herunterreguliert. Gynäkol Oncol. 2011120:145–51.

M. Zhou, Z. Liu, Y. Zhao et al. MicroRNA-125b verleiht Brustkrebszellen die Resistenz gegenüber Paclitaxel durch die Unterdrückung der Expression des pro-apoptotischen Bcl-2-Antagonisten Killer 1 (Bak1). J. Biol. Chem. J. Biol. 2010285:21496–507.

Zhang H, Zuo Z, Lu X, Wang L, Wang H, Zhu Z. MiR-25 reguliert die Apoptose, indem es Bim bei menschlichem Eierstockkrebs angreift. Oncol Rep. 201227:594–8.

Göcek E, Wang X, Liu X, Liu CG, Studzinski GP. Die Hochregulation von MicroRNA-32 durch 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in menschlichen myeloischen Leukämiezellen führt zu Bim-Targeting und Hemmung der AraC-induzierten Apoptose. Krebs Res. 201171:6230–9.

Veronese A, Lupini L, Consiglio J, et al. Onkogene Rolle von miR-483-3p am IGF2/483-Locus. Krebs Res. 201070:3140–9.

Tanaka N., Toyooka S., Soh J. et al. Die Herunterregulierung von microRNA-34 induziert die Zellproliferation und die Invasion menschlicher Mesothelzellen. Oncol Rep. 201329:2169–74.

J. Shen, R. Wan, G. Hu et al. miR-15b und miR-16 induzieren die Apoptose von Ratten-aktivierten pankreatischen Sternzellen, indem sie in vitro auf Bcl-2 abzielen. Pankreatologie. 201212:91–9.

Xu J, Liao X, Wong C. Downregulations of B-cell lymphoma 2 and myeloid cell leukemia sequence 1 by microRNA 153 induzieren Apoptose in einer Glioblastomzelllinie DBTRG-05MG. Int J Krebs. 2010126:1029–35.

Nakano H, Miyazawa T, Kinoshita K, Yamada Y, Yoshida T. Funktionelles Screening identifiziert eine microRNA, miR-491, die Apoptose induziert, indem sie auf Bcl-X(L) in Darmkrebszellen abzielt. Int J Krebs. 2010127:1072–80.

J. Shang, F. Yang, Y. Wang et al. Sun S MicroRNA-23a Antisense erhöht die Chemosensitivität von 5-Fluorouracil über den apoptotischen Weg von APAF-1/Caspase-9 in Darmkrebszellen. J Cell Biochem. 2014115:772–84.

Walker JC, Harland RM. MicroRNA-24a wird benötigt, um die Apoptose in der sich entwickelnden neuralen Netzhaut zu unterdrücken. Gene Dev. 200923:1046–51.

Wu JH, Yao YL, Gu T, et al. MiR-421 reguliert die Apoptose von BGC-823-Magenkrebszellen, indem es auf Caspase-3 abzielt. Asian Pac J Krebs Prev. 201415:5463–8.

Hudson RS, Yi M., Esposito D, et al. Die Expression des Microrna-106b-25-Clusters ist mit einem frühen Wiederauftreten der Krankheit verbunden und zielt auf Caspase-7 und fokale Adhäsion bei menschlichem Prostatakrebs ab. Onkogen. 201332:4139–47.

DH Floyd, Y. Zhang, BK Dey et al. Neuartige anti-apoptotische microRNAs 582–5p und 363 fördern das Überleben von humanen Glioblastom-Stammzellen durch direkte Hemmung von Caspase 3, Caspase 9 und Bim. Plus eins. 20149:e96239.

Tsang WP, Kwok TT. Let-7a microRNA unterdrückt den durch Therapeutika induzierten Krebszelltod, indem sie auf Caspase-3 abzielt. Apoptose. 200813: 1215–22.

J. Zhang, Y. Du, C. Wu et al. Curcumin fördert die Apoptose in menschlichen Lungenadenokarzinomzellen über den miR-186-Signalweg. Oncol Rep. 201024: 1217–23.

Hannun YA, Obeid LM. Prinzipien der bioaktiven Lipidsignalisierung: Lehren aus Sphingolipiden. Nat Rev Mol Cell Biol. 20089:139–50.

Barth BM, Cabot MC, Kester M. Ceramid-basierte Therapeutika zur Behandlung von Krebs. Anti-Krebs-Wirkstoffe Med Chem. 201111:911–9.

Senchenkov A, Litvak DA, Cabot MC. Targeting des Ceramid-Stoffwechsels – eine Strategie zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen. J Natl Cancer Inst. 200193:347–57.

Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M. Ceramide channels increase the permeability of the mitochondrial outer membrane to small proteins. J. Biol. Chem. J. Biol. 2002277:26796–803.

Siskind LJ, Feinstein L, Yu TX, et al. Anti-apoptotic Bcl-2 family proteins disassemble ceramide channels. J. Biol. Chem. J. Biol. 2008283:6622–30.

von Haefen C, Wieder T, Gillissen B, et al. Ceramide induces mitochondrial activation and apoptosis via a Bax-dependent pathway in human carcinoma cells. Oncogene. 200221:4009–19.

Dumitru CA, Sandalcioglu IE, Wagner M, Weller M, Gulbins E. Lysosomal ceramide mediates gemcitabine-induced death of glioma cells. J Mol Med. 200987:1123–32.

Ogretmen B, Hannun YA. Biologically active sphingolipids in cancer: pathogenesis and treatment. Nat Rev Cancer. 20044:604–16.

Liu F, Verin AD, Wang P, et al. Differential regulation of sphingosine-1-phosphate- and VEGF-induced endothelial cell chemotaxis. Involvement of G(ialpha2)-linked Rho kinase activity. Am J Respir Cell Mol Biol. 200124:711–9.

Radin NS. The development of aggressive cancer: a possible role for sphingolipids. Cancer Investig. 200220:779–86.

Pchejetski D, Golzio M, Bonhoure E, et al. Sphingosine kinase-1 as a chemotherapy sensor in prostate adenocarcinoma cell and mouse models. Cancer Res. 200565:11667–75.

Beckham TH, Lu P, Jones EE, et al. LCL124, a cationic analog of ceramide, selectively induces pancreatic cancer cell death by accumulating in mitochondria. J Pharmacol Exp Ther. 2013344(1):167–78.

Jiang Y, DiVittore NA, Kaiser JM, et al. Combinatorial therapies improve the therapeutic efficacy of nanoliposomal ceramide for pancreatic cancer. Krebs Biol Ther. 201112(7):574–85.

Sorli SC, Colié S, Albinet V, et al. The nonlysosomal β-glucosidase GBA2 promotes endoplasmic reticulum stress and impairs tumorigenicity of human melanoma cells. FASEB J. 201327(2):489–98.

Stover TC, Sharma A, Robertson GP, Kester M. Systemic delivery of liposomal short-chain ceramide limits solid tumor growth in murine models of breast adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 200511(9):3465–74.

Beljanski V, Lewis CS, Smith CD. Antitumor activity of sphingosine kinase 2 inhibitor ABC294640 and sorafenib in hepatocellular carcinoma xenografts. Krebs Biol Ther. 201111(5):524–34.

Adan-Gokbulut A, Kartal-Yandim M, Iskender G, Baran Y. Novel agents targeting bioactive sphingolipids for the treatment of cancer. Curr Med. Chem. 201320(1):108–22.

Coward J, Ambrosini G, Musi E, Truman JP, Haimovitz-Friedman A, Allegood JC. Safingol (L-threo-sphinganine) induces autophagy in solid tumor cells through inhibition of PKC and the PI3-kinase pathway. Autophagie. 20095:184–93.

Pyne S, Bittman R, Pyne NJ. Sphingosine kinase inhibitors and cancer: seeking the golden sword of Hercules. Cancer Res. 201171(21):6576–82.

Taouji S, Higa A, Delom F, et al. Phosphorylation of serine palmitoyltransferase long chain-1 (SPTLC1) on tyrosine 164 inhibits its activity and promotes cell survival. J. Biol. Chem. J. Biol. 2013288(24):17190–201.

Huang WC, Tsai CC, Chen CL, et al. Glucosylceramide synthase inhibitor PDMP sensitizes chronic myeloid leukemia T315I mutant to Bcr-Abl inhibitor and cooperatively induces glycogen synthase kinase-3-regulated apoptosis. FASEB J. 201125(10):3661–73.

Nica AF, Tsao CC, Watt JC, et al. Ceramide promotes apoptosis in chronic myelogenous leukemia-derived K562 cells by a mechanism involving caspase-8 and JNK. Cell Cycle. 20087(21):3362–70.

Camgoz A, Gencer EB, Ural AU, Baran Y. Mechanisms responsible for nilotinib resistance in human chronic myeloid leukemia cells and reversal of resistance. Leukemia Lymphoma. 201354:1279–87.

Baran Y, Bielawski J, Gunduz U, Ogretmen B. Targeting glucosylceramide synthase sensitizes imatinib-resistant chronic myeloid leukemia cells via endogenous ceramide accumulation. J Cancer Res Clin Oncol. 2011137:1535–44.

Kartal M, Saydam G, Sahin F, Baran Y. Resveratrol triggers apoptosis through regulating ceramide metabolizing genes in human K562 chronic myeloid leukemia cells. Nutr Cancer. 201163(4):637–44.

Cakir Z, Saydam G, Sahin F, Baran Y. The roles of bioactive sphingolipids in resveratrol-induced apoptosis in HL60: acute myeloid leukemia cells. J Cancer Res Clin Oncol. 2011137(2):279–86.

Camgoz A, Gencer EB, Ural AU, Avcu F, Baran Y. Roles of ceramide synthase and ceramide clearence genes in nilotinib-induced cell death in chronic myeloid leukemia cells. Leukemia Lymphoma. 201152:1574–84.

Gencer EB, Ural AU, Avcu F, Baran Y. A novel mechanism of dasatinib-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia ceramide synthase and ceramide clearance genes. Ann Hematol. 201190:1265–75.


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Reciprocal Spatiotemporally Controlled apoptosis Regulates Wolffian Duct Cloaca Fusion ⎗]

"The epithelial Wolffian duct (WD) inserts into the cloaca (primitive bladder) before metanephric kidney development, thereby establishing the initial plumbing for eventual joining of the ureters and bladder. Defects in this process cause common anomalies in the spectrum of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). However, developmental, cellular, and molecular mechanisms of WD-cloaca fusion are poorly understood. Through systematic analysis of early WD tip development in mice, we discovered that a novel process of spatiotemporally regulated apoptosis in WD and cloaca was necessary for WD-cloaca fusion. Aberrant RET tyrosine kinase signaling through tyrosine (Y) 1062, to which PI3K- or ERK-activating proteins dock, or Y1015, to which PLCγ docks, has been shown to cause CAKUT-like defects. Cloacal apoptosis did not occur in RetY1062F mutants, in which WDs did not reach the cloaca, or in RetY1015F mutants, in which WD tips reached the cloaca but did not fuse. Moreover, inhibition of ERK or apoptosis prevented WD-cloaca fusion in cultures, and WD-specific genetic deletion of YAP attenuated cloacal apoptosis and WD-cloacal fusion in vivo Thus, cloacal apoptosis requires direct contact and signals from the WD tip and is necessary for WD-cloacal fusion. These findings may explain the mechanisms of many CAKUT." Links: genital | testis


The interaction mechanism between autophagy and apoptosis in colon cancer

Autophagy and apoptosis play crucial roles in tumorigenesis. Recent studies have shown that autophagy and apoptosis have a cross-talk relationship in anti-tumor therapy. It is well established that apoptosis is one of the main pathways of tumor cell death. While autophagy can occurs in tumors with opposite function: protective autophagy and lethal autophagy. Protective autophagy can inhibit tumor apoptosis induced by anticancer drugs, while lethal autophagy can induce tumor cell apoptosis in cooperation with anticancer drugs. Hence, autophagy and apoptosis have synergistic and antagonistic effects in tumor. Colorectal cancer is a common malignant tumor with high morbidity and mortality. In recent years, colorectal carcinoma has achieved improved clinical efficacy with drug treatment. Nonetheless, increasing drug-resistance limit the treatment efficacy, highlighting the urgency of exploring the molecular events that drive drug resistance. Researchers have found that autophagy is one of the major factors leading to drug resistance in colon cancer. Therefore, elucidating the interaction between autophagy and apoptosis is helpful to improve the efficacy of anticancer drugs in clinical treatment of colorectal cancer. This review attaches great importance to the relationship between autophagy and apoptosis and related factors in colorectal cancer.


Cell Signaling and Cellular Metabolism

The rush of adrenaline that leads to greater glucose availability is an example of an increase in metabolism.

Lernziele

Explain how cellular metabolism can be altered

Die zentralen Thesen

Wichtige Punkte

  • The activation of β-adrenergic receptors in muscle cells by adrenaline leads to an increase in cyclic AMP.
  • Cyclic AMP activates PKA (protein kinase A), which phosphorylates two enzymes.
  • Phophorylation of the first enzyme promotes the degradation of glycogen by activating intermediate GPK that in turn activates GP, which catabolizes glycogen into glucose.
  • Phosphorylation of the second enzyme, glycogen synthase (GS), inhibits its ability to form glycogen from glucose.
  • The inhibition of glucose to form glycogen prevents a futile cycle of glycogen degradation and synthesis, so glucose is then available for use by the muscle cell.

Schlüsselbegriffe

  • cyclic adenosine monophosphate: cAMP, a second messenger derived from ATP that is involved in the activation of protein kinases and regulates the effects of adrenaline
  • Adrenalin: (adrenaline) an amino acid-derived hormone secreted by the adrenal gland in response to stress
  • protein kinase A: a family of enzymes whose activity is dependent on cellular levels of cyclic AMP (cAMP)

Increase in Cellular Metabolism

As the environments of most organisms are constantly changing, the reactions of metabolism must be finely regulated to maintain a constant set of conditions within cells. Metabolic regulation also allows organisms to respond to signals and interact actively with their environments. Two closely-linked concepts are important for understanding how metabolic pathways are controlled. Firstly, the Verordnung of an enzyme in a pathway is how its activity is increased and decreased in response to signals. Secondly, the Steuerung exerted by this enzyme is the effect that these changes in its activity have on the overall rate of the pathway. For example, an enzyme may show large changes in activity (d.h. it is highly regulated), but if these changes have little effect on the rate of a metabolic pathway, then this enzyme is not involved in the control of the pathway.

The result of one such signaling pathway affects muscle cells and is a good example of an increase in cellular metabolism. The activation of β-adrenergic receptors in muscle cells by adrenaline leads to an increase in cyclic adenosine monophosphate (also known as cyclic AMP or cAMP) inside the cell. Also known as epinephrine, adrenaline is a hormone (produced by the adrenal gland attached to the kidney) that prepares the body for short-term emergencies. Cyclic AMP activates PKA (protein kinase A), which in turn phosphorylates two enzymes. The first enzyme promotes the degradation of glycogen by activating intermediate glycogen phosphorylase kinase (GPK) that in turn activates glycogen phosphorylase (GP), which catabolizes glycogen into glucose. (Recall that your body converts excess glucose to glycogen for short-term storage. When energy is needed, glycogen is quickly reconverted to glucose. ) Phosphorylation of the second enzyme, glycogen synthase (GS), inhibits its ability to form glycogen from glucose. In this manner, a muscle cell obtains a ready pool of glucose by activating its formation via glycogen degradation and by inhibiting the use of glucose to form glycogen, thus preventing a futile cycle of glycogen degradation and synthesis. The glucose is then available for use by the muscle cell in response to a sudden surge of adrenaline—the “fight or flight” reflex.

Formation of Cyclic AMP: This diagram shows the mechanism for the formation of cyclic AMP (cAMP). cAMP serves as a second messenger to activate or inactivate proteins within the cell.


In what ways can mechanisms of apoptosis be damaged? - Biologie

Artikelübersicht:

Apoptosis:-
Apoptosis is the programmed cell death in which cells before dying undergo series of events. Through this way, the unnecessary cells are removed from the body or the cells which cause harm to the body. Apoptosis usually occurs during the embryonic stages when the cells are growing and developing. It can also occur in adult cells which are affected through some injury or when the tissues need to be remodeled. Aging is another factor which causes apoptosis. Process of apoptosis is also celled as cell suicide because cells use cellular machinery to kill themselves. It takes place only in multicellular organisms. It is a normal thing when the cell functions and if there is an incomplete process of apoptosis it may lead to the development of malignant and benign tumors.

What Triggers the Process of Apoptosis:-
For every process which occurs in the body, there is some reason behind it. There are numerous causes which make the process of apoptosis to take place. The most important cause is the DNA damage. When the body of the person is exposed to ionizing radiations like x-rays, ultraviolet radiations or chemotherapy medications for the treatment of cancer then apoptosis can occur. Another factor which triggers apoptosis is the corticosteroids. On the surface of the every cell there is a special type of protein called as Fas protein, it also causes the cell suicide.

How Apoptosis Takes Place:-

There are several steps involved in the programmed cell death

1) When the unnecessary enzymes start activating in the cell, they eat up the proteins due to which cell starts becoming round.

2) DNA present inside the nucleus starts separating and eventually it shrinks down.

3) There is a nuclear membrane around the nucleus, when the apoptosis starts, it degrades and cell's nucleus becomes without the outer layer.

4) Due to the absence of the nuclear membrane, the DNA molecule starts rupturing into small fragments. These fragments are not in a particular size.

5) As nucleus is no longer protected that is why it breaks down into many pieces along with the uneven pieces of DNA molecule.

6) Due to the breakage inside the cell, cell itself starts degrading through the process of blebbing.

7) Blebbing converts the cell into mall pieces which are eaten by other small cells known as phagocytes.

There are three types of apoptosis

Internal Apoptosis:-
Apoptosis can occur through internal signals. Internal signals mean when there is damage to the cell internally. Internal damage triggers a protein called BAX. This protein pricks the mitochondrial membrane. Mitochondria are the power house of the cell and they provide energy to the cell to perform various functions. Due to the puncturing of mitochondrial wall, cytochrome c releases from it and binds to the Apaf-1. This binding makes the production of apoptosomes which trigger apoptosis. These apoptosomes cause the formation of capsases. Capsases breakdown the structure of the cell and DNA destroys ultimately.

External Apoptosis:-
External signals also cause the apoptosis to occur. The Fas proteins on the surface of the cell bind to another protein called TNF or tumor necrosis factor which will in turn trigger the signal in cytoplasm and will activate capsase 8. This enzyme will lead to the formation of more capsases which will eventually breakdown the cell and destroy the DNA.

Apoptosis Inducing Factor:-
Apoptosis inducing factor also causes the cell suicide. This type of apoptosis usually occurs in the neurons which are the responsible for conducting the nerve impulses. Other cells can also undergo AIF. It is a protein present inside the mitochondrial intermembrane space. When the apoptosis starts, cell receives a signal of death and in response to this AIF is released in the cytoplasm. This protein reaches to the nucleus and destroys the DNA molecule. When DNA will be killed then there will be no activity taking place inside the cell and cell will die automatically.

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RELEVANCE TO CLINICAL PRACTICE

Apoptosis, necrosis, autophagy and senescence

In this section, the cell death and senescence processes will be described. Understanding of these processes contributes to insight on normal biological aging and diseases of aging.

Background: Cell damage and mitochondria 3,4,5

As noted above, normal aging is associated with increased accumulation of cellular damage. Many types of stress can cause cellular damage, including low oxygen levels, DNA alterations, low nutrient levels, and oxidative stress [exposure to increased levels of reactive oxygen species, (ROS)]. Damage from these stressors can include DNA mutations, protein unfolding, and oxidation of lipids in membranes, all of which can impair cellular function. Because mitochondria are sites of high ROS production, they are key organelles in the aging process. Mitochondria also are important organelles in the induction of apoptosis, autophagy and senescence.

Apoptosis is the process of programmed cell death. In this process, damaged cells self-destruct, and are removed by phagocytosis without triggering inflammation. Apoptosis can occur via a number of intracellular signaling pathways ROS-modified molecules can serve as triggers and/or apoptotic signaling molecules. The apoptosis pathways are strongly regulated, with intricate interplay between anti-apoptotic and pro-apoptotic factors.

Apoptosis is a vital process in normal embryogenesis and in maturation of the immune system It also facilitates organism survival by removing damaged cells without inflammatory injury to remaining cells. Research has found that apoptosis is often decreased human aging. Much remains to be learned about the actual contribution of apoptosis to normal aging.

Necrosis is the process of cell death due to injury from trauma, infection, extreme thermal stress, or other factors.In contrast to apoptosis, necrosis activates inflammation pathways that can be harmful to surrounding cells.

Autophagy is the process by which damaged molecules, organelles or cells are degraded enzymatically. The damaged entity is surrounded by a membrane and transported to the lysosome for digestion. Amino acids and other products of the digestion are then used for cell maintenance. Autophagy may or may not result in cell death. For example, if specific damaged proteins or mitochondria are autophagically removed, the process may actually assist in cell survival rather than in cell death.

Like apoptosis, autophagy is important in normal growth and development. Autophagy also decreases with normal aging which can result in accumulation of malfunctioning proteins, mitochondria and other organelles.

Senescence is the process by which damaged cells lose their ability to divide, but without cell death or neoplastic transformation. Similar to apoptosis, senescence is an important process in embryogenesis it is also in wound healing. However, senescent cells can contribute to an unhealthy environment around them by expressing inflammatory cytokines [senescence associated secretory phenotype [SASP]. DNA damage is a common initiator of the senescence pathway. Cultured senescent cells are also typically apoptosis-resistant, but it is not known if this characteristic is manifested by cells in vivo.

Molecular markers of senescent cells have been found to be increased in many aging tissues of animal models and humans. This increase is thought to indicate increased numbers of senescent cells in aging, but confirming evidence is needed. The increase in numbers of senescent cells has been linked to the pro-inflammatory phenotype often seen with aging. Increased serum inflammatory cytokines have also been documented in human aging. The higher numbers of senescent cells may also contribute to etiologies of inflammation-related diseases of aging, such as atherosclerosis. Correlation has not yet been made between numbers of senescent cells and body-wide changes of normal aging.

Which pathway is used? 4,5,6

The relationship between apoptosis, necrosis, autophagy and senescence is variable. The process is used by a cell depends on the specific tissues and cells involved, and may also be influenced by the severity of the inciting cellular stress. Milder stress may foster autophagy or senescence, with moderate stress resulting in apoptosis, and severe stress leading to necrosis.

Tissue effects in aging

This section discusses research findings regarding the relationships between tissue changes of normal aging and the processes of apoptosis, necrosis, autophagy, and senescence. Much of the current knowledge on this topic is derived from animal models. Extensive research remains yet to be done in human cells and tissues. The reader is referred to the Biology of Aging section of PM&R Knowledge NOW for more information on general organ-related changes of normal aging.

The total number of cardiac myocytes decreases by as much as 30% with age apoptosis is the primary pathway in this decrease. The heart is not able to regenerate or replace all these lost cells, so the remaining cells tend to hypertrophy. Specific inciting factors for this apoptosis are not known, although accumulated mitochondrial gene mutations appear to contribute.

Autophagy is also important for removal of damaged mitochondria in the cardiac myocytes. Exercise has been found to increase autophagy in the myocardium, and therefore may be a mechanism by which exercise is cardioprotective.

Estrogen is anti-apoptotic for osteoblasts, and pro-apoptotic for osteoclasts. Thus age-related estrogen decline may contribute to bone loss via a shift in the balance between programmed cell death and survival of these two cell types. Although increased senescence markers have been documented in bone of older persons, not enough is known yet to make any firm conclusions about the contribution of senescence to age-related bone loss in humans.

Damaged proteins and DNA have been identified in aging human discs, as have apoptotic and senescent cells. Elevated levels of senescence markers have also been identified in aged human disc, thought to indicate increased numbers of senescent cells in older discs vs. younger ones. Further study is needed to better define specifically how apoptosis and senescence relate to functional changes in aging disc tissue.

Skeletal Muscle 16,17,18,19,20

Sarcopenia is the age-related decrease of muscle mass and muscle function, characterized by muscle atrophy and decreased myofiber number. A full understanding has yet to be reached regarding the etiologic complexities of this condition. However, it has been reported that there is a decrease in skeletal muscle autophagy with aging, particularly in autophagy for damaged mitochondria (mitophagy). There is also an increase is apoptosis. This alteration in balance between muscle repair and cell death promotes accumulation of damaged mitochondria and associated increased release of ROS, as well as decreased clearance of ROS-mediated cellular injury. There is very little experimental data to date regarding cellular senescence in aging skeletal muscle.

In muscles of aged experimental animals, aerobic exercise has been found to decrease components of apoptotic pathways, and increase components of autophagy pathways as well as to mitigate muscle atrophy. Chronic training also has been found to decrease ROS production in skeletal muscle, a decrease in oxidative stress. This oxidative stress reduction may decrease muscle apoptosis however, more study is needed here.

Nervöses System 17,19,21,22,23

Structural mitochondrial abnormalities have been documented in pre-synaptic axons of aged mice. DNA damage and ROS-mediated mitochondrial dysfunction have also been documented in aging alpha motor neurons such stressors can lead to apoptotic demise of these neurons. This motor nerve loss contributes to the muscle atrophy and decreased muscle cell number of sarcopenia Additionally, mitophagy is decreased in aging motor neurons, which may also contribute to alpha motor neuron loss due to accumulation of damaged organelles and proteins. Data is quite limited regarding the presence or functional significance of senescent cells in aging CNS.

In aging, there is an increase in lymphocyte apoptosis,which is thought to contribute to a decreased number of T lymphocytes.Accumulation of senescent lymphocytes may contribute to a pro-inflammatory state in aging.


Mechanisms of natural killer cell-mediated cellular cytotoxicity

Cellular cytotoxicity, the ability to kill other cells, is an important effector mechanism of the immune system to combat viral infections and cancer. Cytotoxic T cells and natural killer (NK) cells are the major mediators of this activity. Here, we summarize the cytotoxic mechanisms of NK cells. NK cells can kill virally infected of transformed cells via the directed release of lytic granules or by inducing death receptor-mediated apoptosis via the expression of Fas ligand or TRAIL. The biogenesis of perforin and granzymes, the major components of lytic granules, is a highly regulated process to prevent damage during the synthesis of these cytotoxic molecules. Additionally, NK cells have developed several strategies to protect themselves from the cytotoxic activity of granular content upon degranulation. While granule-mediated apoptosis is a fast process, death receptor-mediated cytotoxicity requires more time. Current data suggest that these 2 cytotoxic mechanisms are regulated during the serial killing activity of NK cells. As many modern approaches of cancer immunotherapy rely on cellular cytotoxicity for their effectiveness, unraveling these pathways will be important to further progress these therapeutic strategies.

Schlüsselwörter: apoptosis death receptors degranulation granzyme perforin.