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Konstitutive dunkle Haut vs. fakultativ gebräunte Haut


Die meisten können leicht den Unterschied zwischen einer gebräunten und einer dunklen Person erkennen. Aber nach meiner Forschung besteht der einzige Unterschied in der Größe und Konzentration von Melanin (Jablonski). Aber dies nimmt mit der Sonneneinstrahlung weiter zu, daher habe ich mich gefragt, welche spezifischen Unterschiede es zwischen Menschen gibt, die sich bräunen oder von Natur aus dunkel sind. Sicherlich haben sie nicht die gleiche Farbe, also was ist anders?


Welche Faktoren bestimmen die Hautfarbe?

Drei Pigmente tragen zur Hautfarbe bei: Melanin, Carotin und Hämoglobin. Davon nur Melanin wird in der Haut gemacht.

Anschließend stellt sich die Frage, was die Hautfarbe des Babys bestimmt. EIN Babys Haut Farbgebung kann stark variieren, je nach Babys Alter, Rasse oder ethnische Gruppe, Temperatur und ob die Baby weint. Wenn ein Baby ist erst geboren, der Haut ist dunkelrot bis lila Farbe. Als die Baby beginnt Luft zu atmen, die Farbe wechselt zu rot.

Wissen Sie auch, was die Farbe des Hautquizlets bestimmt?

Drei physiologische Faktoren, die die Hautfarbe sind: Blutvolumen in dermalen Gefäßen, Carotin in der subkutanen Schicht und verschiedene Krankheiten. stark verhornt, da sie aufgrund mangelnder Blutversorgung sterben. Der Musculus arrector pili besteht aus quergestreiftem Muskelgewebe.

Welches Chromosom bestimmt die Hautfarbe?

Das MC1R-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Melanocortin-1-Rezeptor. Dieser Rezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der normalen Pigmentierung. Der Rezeptor befindet sich hauptsächlich auf der Oberfläche von Melanozyten, bei denen es sich um spezialisierte Zellen handelt, die ein Pigment namens Melanin produzieren.


Zusammenhang zwischen quantitativen Maßen der Hautfarbe und Plasma 25-Hydroxyvitamin D

Wir untersuchten die Beziehung zwischen Vitamin D und der Hautfarbe, gemessen durch Reflexionskolorimetrie an einer exponierten und einer nicht exponierten Stelle bei 321 Personen. Belichtete, aber nicht unbelichtete Hautfarbe war mit einem besseren Vitamin-D-Status verbunden. Bei der Bestimmung des Vitamin-D-Status in unserer Bevölkerung war die Sonnenexposition wichtiger als die natürliche Hautfarbe.

Einführung

Vitamin D wird durch UV-Synthese in der Haut gewonnen, wo Melanin seine Synthese einschränkt. Ethnische Zugehörigkeit wird oft als Proxy für die Hautfarbe verwendet, aber die Hautfarbe variiert erheblich. Die Beziehung zwischen quantitativen Messungen der Hautfarbe und der Plasmakonzentration von 25-Hydroxyvitamin D (25OHD) wurde nicht gut beschrieben.

Methoden

Das Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen konstitutiver (natürlicher) und sonneninduzierter Hautfarbe und 25OHD in einer Gruppe von Pazifikbewohnern (n = 87) und Europäern (n = 255), die in Neuseeland (46 ° S) leben, zu bestimmen Sommer. Plasma 25OHD wurde bestimmt und sonneninduziert (äußerer Unterarm) und konstitutiv (oberer innerer Arm) durch Reflexionskolorimetrie gemessen.

Ergebnisse

Der mittlere (SD) 25OHD war bei Europäern signifikant höher als bei Personen aus dem Pazifik, 88 (31) nmol/l bzw. 75 (34) nmol/l. Basierend auf der konstitutiven Hautfarbe waren 35% der Teilnehmer sehr hell, 45% hell, 16% mittel, 4% gebräunt und 0% braun oder dunkel. Die Hautfarbe am Unterarm, aber nicht die konstitutive Hautfarbe, war ein signifikanter Prädiktor für 25OHD. Jeder 10° niedrigere Hautfarbwert am Unterarm (mehr Bräunung) war mit einem um 5 nmol/l höheren 25OHD (P < 0,001) verbunden.

Schlussfolgerungen

Bräunung, aber keine natürliche Hautfarbe war ein wichtiger Faktor für 25OHD. In einer Bevölkerung mit einem höheren Anteil an Menschen mit dunklerer Haut sind weitere Studien erforderlich.


Selbstangegebene Hautfarbe und erythematöse Empfindlichkeit vs. objektiv gemessene konstitutive Hautfarbe bei einer afrikanischen Bevölkerung mit überwiegend dunkler Haut

Dr. Caradee Y. Wright, Soutpansberg Road, Arcadia, Pretoria.

Department of Chemistry and Chemical Biology, Cornell University, Ithaca, NY, USA

Arbeitshygiene und Gesundheitsforschungsinitiative, North-West University, Potchefstroom, Südafrika

Cancer Society of New Zealand Social and Behavioral Research Unit, Department of Preventive and Social Medicine, Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, Neuseeland

Environment & Health Research Unit, South African Medical Research Council, Pretoria, Südafrika

Institut für Geographie, Meteorologie und Geoinformatik, University of Pretoria, Pretoria, Südafrika

Department of Chemistry and Chemical Biology, Cornell University, Ithaca, NY, USA

Dr. Caradee Y. Wright, Soutpansberg Road, Arcadia, Pretoria.

Department of Chemistry and Chemical Biology, Cornell University, Ithaca, NY, USA

Arbeitshygiene und Gesundheitsforschungsinitiative, North-West University, Potchefstroom, Südafrika

Cancer Society of New Zealand Social and Behavioral Research Unit, Department of Preventive and Social Medicine, Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, Neuseeland

Dr. Wright wurde für dieses Projekt von der CSIR Parliamentary Grant-Finanzierung, der National Research Foundation Rated Researcher-Förderung und der Cancer Association of South Africa unterstützt Ad hoc gewähren. Associate Professor Reeder und die Social and Behavioral Research Unit der Cancer Society werden von der Cancer Society of New Zealand Inc. und der University of Otago unterstützt. Dieses Material basiert auf Arbeiten, die vom National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program unter der Grant Number NSF DGE-1144153 an Marcus Wilkes unterstützt werden, und einer internationalen Reisekostenpauschale, die durch die Graduate Research Opportunities Worldwide (GROW) und die United States Agency for International Development kofinanziert wird Agenturen. Alle Meinungen, Ergebnisse und Schlussfolgerungen oder Empfehlungen in diesem Material sind die der Autoren und spiegeln nicht unbedingt die Ansichten der National Science Foundation wider.

Zusammenfassung

Hintergrund

Die Hautfarbe ist ein wichtiger Faktor bei hautbedingten Erkrankungen. Die genaue Bestimmung der Hautfarbe ist wichtig für die Prävention von Krankheiten und die Unterstützung eines gesunden Sonnenverhaltens, für dunkle Hauttypen fehlen jedoch solche Daten.

Methoden

Die selbst wahrgenommene, natürliche Hautfarbe und die Sonnen-Haut-Reaktion wurden mit der objektiv gemessenen Hautfarbe einer afrikanischen Bevölkerung mit überwiegend dunkler Hautfarbe verglichen. Unbelichtete Haut von 556 Erwachsenen (70,1% Schwarz) wurde mit einem Reflexionsspektrophotometer gemessen, um einen individuellen Typologiewinkel (°ITA) zu berechnen. Die Teilnehmer berichteten von einer selbst wahrgenommenen Hautfarbe und einer erythematösen Empfindlichkeit.

Ergebnisse

Es gab eine starke, positive monotone Korrelation zwischen selbstangegebener und gemessener Hautfarbe (Spearman ρ = 0,6438, P < 0,001), aber nur eine schwache Korrelation zwischen selbstangegebener erythematöser Empfindlichkeit und gemessener Hautfarbe (Spearman ρ = 0,2713, P < 0,001). Selbstberichtsverzerrungen in der Unter- und Überschätzung der Hautfarbe waren offensichtlich. Viele Teilnehmer mit „dunkelbrauner“ und „schwarzer“ Haut hatten Schwierigkeiten, eine erythematöse Empfindlichkeit zu klassifizieren.

Schlussfolgerungen

In Afrika könnte möglicherweise anstelle von Spektralfotometermessungen die selbstangegebene Hautfarbe verwendet werden, aber Optionen für Fragen zu Sonnenbrand und Bräunung erfordern eine entsprechende Anpassung. Unsere Studie liefert Beweise für die Spannweite der °ITA-Werte bei Einwohnern in Afrika und bekräftigt frühere Ergebnisse, dass die Selbstauskunft für die Bestimmung der Hautfarbe, aber nicht der erythematösen Empfindlichkeit bei Personen mit dunkler Haut zuverlässig sein kann.


UV-Strahlung und die Evolution der Bräunung

Die konstitutive Pigmentierung wird durch Gerben modifiziert, um eine fakultative Pigmentierung zu erzeugen. Bräunen ist eine Anpassung an saisonal hohe UVR-, insbesondere UVB-Werte. Bräunungs-Phänotypen haben sich in der Geschichte der Menschheit viele Male entwickelt, wahrscheinlich als kombiniertes Ergebnis unabhängig erworbener Mutationen an Genen, die das Pigmentsystem und des Genflusses kontrollieren. Die Bräunung umfasst zwei Mechanismen, die sofortige Pigmentverdunkelung (IPD) und die verzögerte Bräunungsreaktion (DTR). IPD beinhaltet eine sofortige Verdunkelung der Haut nach UVA-Exposition mit maximaler Induktion bei 340 nm (68). Die durch IPD hervorgerufene Wirkung ist vorübergehend und wird auf heller Haut als fleckiges Grau oder bläulich-graue Färbung auf sonnenexponierten Oberflächen sichtbar. Die zellulären Mechanismen der IPD sind noch wenig verstanden, scheinen aber sowohl eine räumliche Neuordnung von Melanosomen innerhalb von Keratinozyten als auch Melanozyten sowie eine Photooxidation von bestehendem Eumelanin zu beinhalten (68). Dunklere konstitutive Pigmentphänotypen zeigen eine höhere und intensivere Entwicklung von IPD (68). Wir schlagen vor, dass der Nettoeffekt von IPD eine sofortige Absorption oder Streuung von UVR-Photonen auf einer oberflächlichen Ebene innerhalb der Haut ist, wodurch einige Schäden in tieferen Schichten vermieden werden.

Verzögerte Bräunung wird normalerweise als Bräunung bezeichnet und ist der Prozess, der zu einer fakultativen Pigmentierung führt. Der DTR entwickelt sich allmählich über mehrere Stunden bis mehrere Tage oder länger, je nach Dauer der UVR-Exposition. UVA und UVB induzieren beide eine verzögerte Bräunung, aber die erzeugte Bräune entwickelt sich über unterschiedliche Zeitverläufe und hält unterschiedlich lange an (69). Eine verzögerte Bräunung beinhaltet die Umverteilung von Melanin mehr in Richtung der Hautoberfläche wie bei IPD, Veränderungen der Form und der intrazellulären Lage von Melanin [wie die Entwicklung von schützenden supranukleären Kappen von Melanosomen über den Kernen der Keratinozyten (70)] und erhöhter de novo-Synthese von Eumelanin (71 ⇓ –73). Das Bräunen bietet nur einen mäßigen Schutz vor Zellschäden durch UVR (74, 75) und scheint tatsächlich durch Signale von UVR-geschädigter DNA ausgelöst zu werden. Dies liegt an einer Protein 53 (p53)-vermittelten Reaktion auf DNA-Schäden, die durch UVR verursacht werden, was zu einer erhöhten Melaninproduktion durch eine erhöhte Synthese des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-Msh) führt (76). Aus evolutionärer Sicht besteht die Bedeutung einer verzögerten Bräunung darin, dass sie verzögert wird und sich eine „Grundbräune“ langsam entwickelt. Außerhalb der tropischen Breiten, der langsame Anstieg von UVB im Frühjahr auf ein Niveau, das die Photosynthese von Prävitamin D . induzieren kann3 bietet einen Vorsprung für Vitamin D3 Produktion und Speicherung vor der vom DTR entwickelten fakultativen Pigmentierung konkurriert um UVB-Photonen in der Haut. Unter den Bedingungen einer langsam ansteigenden UVB wären Sonnenbrände selten gewesen und hätten kein Risiko für das Überleben oder den Fortpflanzungserfolg dargestellt. Die frühen Menschen verbrachten viel Zeit ohne Kleidung im Freien und waren mit den Jahreszeiten allmählichen Veränderungen der UVR-Intensität und der Wellenlängenmischung ausgesetzt. Sie legten weder weite Strecken von zu Hause zurück, um an sonnige Orte in den Urlaub zu fahren, noch gingen sie in Sonnenstudios. Das Bräunen wird von modernen Klinikern als unvollkommene Anpassung an UVR angesehen, da es das Bindegewebe, das Immunsystem und die DNA der Haut schädigt und somit zu fortschreitenden Veränderungen führt, die zu Hautkrebs führen (76). Dies ist eine angemessene Aussage für schwammige und langlebige Menschen des 21. Bei früher Reproduktion und vor der Verlängerung der durchschnittlichen Lebenserwartung des Menschen durch verbesserte Ernährung und Medizin hatte Hautkrebs keinen Einfluss auf den Fortpflanzungserfolg. Darüber hinaus stimmt das genetische Muster des Hautkrebsrisikos nicht mit Vorhersagen überein, die auf einer Selektion auf Hautkrebsresistenz beruhen (22). Im Kontext der menschlichen Evolution war die Evolution der Gerbung ein hervorragender evolutionärer Kompromiss.


Forensische Implikationen

Darüber hinaus fanden Forscher, die forensische Untersuchungen sexueller Übergriffe untersuchten, Daten, die darauf hindeuteten, dass schwarze Frauen nach einer Vergewaltigung eine geringere Prävalenz von Genitalverletzungen hatten als weiße Frauen. Sie schlugen vor, dass der Unterschied in der gemeldeten Verletzungsprävalenz nicht mit Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit zusammenhängt, sondern entweder mit einer verringerten Sichtbarkeit der Verletzung bei dunkelhäutigen Frauen (im Vergleich zu hellhäutigen Frauen) oder mit tatsächlichen Unterschieden in den Hauteigenschaften, je nach Hautfarbe. Sie fanden auch heraus, dass dunkelhäutige Frauen nach einvernehmlichem Geschlechtsverkehr weniger Verletzungen hatten als hellhäutige. Ihre Untersuchungen zeigten, dass die Hautfarbe die Unterschiede in der Anzahl der Genitalverletzungen bei beiden Gruppen von Frauen – denjenigen, die vergewaltigt wurden und denen, die einvernehmlichen Geschlechtsverkehr hatten – besser als Rasse oder ethnische Zugehörigkeit erklärt wurde. Mit anderen Worten, die Prävalenz von Genitalverletzungen bei dunkelhäutigen Frauen wurde wahrscheinlich aufgrund von Schwierigkeiten, die Verletzungen zu sehen, zu wenig gemeldet.

Diese Erkenntnisse sind angesichts der Rolle forensischer Beweise im Strafjustizsystem besonders wichtig. Frauen, deren Verletzungen während der forensischen Untersuchung dokumentiert werden, haben in jedem Schritt des Strafverfahrens bessere gerichtliche Ergebnisse als Frauen ohne dokumentierte Verletzungen. Personen mit dokumentierten Verletzungen melden Vergewaltigungen eher bei der Polizei, erstatten eher Anklage, werden eher strafrechtlich verfolgt und die Angeklagten eher verurteilt.


Mitgliedschaften

Abteilung für Pädiatrie, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania

Arshad T Khalid, Christopher Hall, Flora Olabopo & Kumaravel Rajakumar

Zentrum für Ergebnisforschung und -bewertung, Carolinas HealthCare System, Charlotte, North Carolina

Charity G Moore & Nigel L Rozario

Medizinische Fakultät, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts

Medizinische Fakultät, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania

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Korrespondierender Autor


12 - Hautfärbung

Die menschliche Haut ist funktionell haarlos und weist eine breite Palette natürlicher Farben auf, von tiefstem Dunkelbraun bis hin zu rosa gebrochenem Weiß. Unterschiede zwischen Menschen in der Hautfarbe werden leicht wahrgenommen und wurden als Grundlage für die Klassifizierung von Menschen in Gruppen verwendet, die als Rassen oder Rassenfarbenidentitäten bezeichnet werden (Harris et al., 1993). Die in der Haut des modernen Menschen beobachtete Farbpalette ist größer als die jeder anderen einzelnen Säugetierart und ist das Produkt natürlicher Selektion (Jablonski und Chaplin, 2000), trotz einiger gegenteiliger Argumente (Blum, 1961, Frost, 1988). Robins, 1991 Aoki, 2002). Die Hautpigmentierung beim Menschen hat sich in erster Linie entwickelt, um die Menge an ultravioletter Strahlung (UVR) zu regulieren, die die Haut durchdringt und so ihre bioaktiven Wirkungen zu modifizieren.

Die Farbe wird der Haut durch eine Vielzahl unterschiedlicher Substanzen verliehen, die bei verschiedenen Menschen in unterschiedlichem Maße sichtbar sind. Die wichtigste dieser Substanzen ist das Pigment Melanin, das in spezialisierten Zellen, den Melanozyten, in der Haut produziert wird. Bei Menschen mit sehr blasser Haut erhält die Haut den größten Teil ihrer Farbe vom bläulich-weißen Bindegewebe der Dermis und von Oxyhämoglobin und Desoxyhämoglobin, die mit roten Blutkörperchen verbunden sind, die in den Kapillaren der Dermis zirkulieren. Die rote Farbe, die durch zirkulierendes Hämoglobin erzeugt wird, wird besonders im Gesicht deutlicher, wenn sich die Arteriolen aufgrund längerer körperlicher Betätigung oder einer durch Verlegenheit oder Wut verursachten sympathischen Nervenstimulation mit Blut erweitern und anschwellen (Jablonski, 2006).


Konstitutive dunkle Haut vs. fakultativ gebräunte Haut - Biologie

Hautpigmentierung in Bezug auf das Geschlecht: Wahrheit und Mythos

Rashmi Sarkar 1 , Shivani Bansal 2
1 Klinik für Dermatologie, Maulana Azad Medical College, Neu-Delhi, Indien
2 Max Panchsheel, Neu-Delhi, Indien

Datum der Web-Veröffentlichung19.06.2017

Postadresse:
Rashmi Sarkar
Abteilung für Dermatologie, Maulana Azad Medical College, Neu-Delhi
Indien

Quelle der Unterstützung: Keiner, Interessenkonflikt: Keiner

DOI: 10.4103/2349-5847.208350


So zitieren Sie diesen Artikel:
Sarkar R, Bansal S. Hautpigmentierung in Bezug auf das Geschlecht: Wahrheit und Mythos. Pigment Int 20174:1-2

So zitieren Sie diese URL:
Sarkar R, Bansal S. Hautpigmentierung in Bezug auf das Geschlecht: Wahrheit und Mythos. Pigment Int [seriell online] 2017 [zitiert am 28. Juni 2021]4:1-2. Erhältlich unter: https://www.pigmentinternational.com/text.asp?2017/4/1/1/208350

Die Haut, die feinste Hülle des Körpers, fungiert als aktive biologische Barriere, die die innere Homöostase von der äußeren Umgebung trennt. Die Haut schützt unsere inneren Organe und unser System vor rauen Umgebungen, indem sie als Barriere gegen Mikroben, Chemikalien und ultraviolette Strahlung im Sonnenlicht fungiert und auch Wasserverlust verhindert. Als eine der auffälligsten polytypischen Variationen des Menschen hat die Hautfarbe wahrscheinlich mehr wissenschaftliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen als jeder andere Aspekt der menschlichen Variabilität. Die Hautfarbe spielt eine große Rolle für das Erscheinungsbild eines Individuums, da Schönheit ist nichts als Haut tief. [1]

Beim Menschen treten zwei Arten der Melaninpigmentierung auf. [2] Die erste ist die konstitutive Hautfarbe, die die Menge der Melaninpigmentierung ist, die ohne Sonneneinstrahlung und andere Einflüsse genetisch bestimmt wird. Die andere ist die fakultative (induzierbare) Hautfarbe oder “tan”, die durch Sonneneinstrahlung entsteht. Die menschliche Hautfarbe wird durch die Gesamtmenge an Melanin, das Verhältnis zwischen dem braun-schwarzen Eumelanin und dem gelb-roten Phäomelanin und seiner Verteilung durch die Epidermis bestimmt. [3],[4] Neben Melanin (braun) tragen auch der Blutfluss (rotes sauerstoffreiches Hämoglobin und blau reduziertes Hämoglobin) und der β-Carotin (gelb)-Gehalt der Haut zur Hautfarbe bei.

Die Kontroverse um die kosmetischen Unterschiede zwischen der Haut von Männern und Frauen rückt dank des Medienrummels und des Booms der Kosmetikindustrie in den Mittelpunkt. Jetzt haben die Pharma- und Kosmetikunternehmen die sogenannten spezialisierten allgemeinen Hautcremes, Feuchtigkeitscremes und Fairness-Hautcremes für Männer auf den Markt gebracht. Ist diese Prämisse dieses Konzepts biologisch plausibel oder ist es einfach ein neues Verkaufsgimmick?

Männer und Frauen werden nicht mit unterschiedlichen Hautfarben geboren. Es wurde beobachtet, dass erwachsene Frauen in der Hautpigmentierung durchweg heller sind als Männer in der gleichen Population. [5] Diese Form des Geschlechtsdimorphismus ist auf den Bedarf an hohen Kalziummengen bei Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit zurückzuführen. Die natürliche Selektion hat dazu geführt, dass Frauen in allen indigenen Bevölkerungsgruppen eine hellere Haut haben als Männer, da Frauen genügend Vitamin D und Kalzium erhalten müssen, um die Entwicklung des Fötus und des Säuglings zu unterstützen und ihre eigene Gesundheit zu erhalten. [6]

Es gibt nur sehr wenige Studien, die Unterschiede in der Hautfarbe von Männern und Frauen beschreiben. Firoja et al. bewerteten den Unterschied im Melaninindex in Bezug auf Alter, Geschlecht und Körperstelle. Der Melanin-Index war bei Männern im Vergleich zu Frauen signifikant hoch. [7] Niedrigere Melaninspiegel wurden bei Frauen an Gesäß, Glabella, V-Bereich des Halses, Innenarm und dorsalen Unterarm nach dem ersten Lebensjahrzehnt beobachtet. In einer anderen Studie von Fullerton und Serup wurde die Grundlinienfarbe in Bauchlage mit dem Minolta Chroma Meter ® (Konica Minolta Chromameter, Japan) im oberen, mittleren und unteren Bereich des oberen Rückens und am Unterarm von 168 Probanden gemessen . Es wurde festgestellt, dass Frauen sowohl am oberen Rücken als auch an der Unterarmhaut einen im Allgemeinen niedrigeren basalen a*-Wert als Männer aufwiesen. [8] In einer koreanischen Studie waren nach dem ersten Jahrzehnt auch geschlechtsspezifische Unterschiede in der Hautfarbe an allen Körperstellen signifikant. [9]

Die Geschlechter unterscheiden sich auch darin, wie sie ihre Hautfarbe mit dem Alter ändern. Männer und Frauen beginnen in der Pubertät unter dem Einfluss von Sexualhormonen auseinander zu gehen. Frauen können auch während des Menstruationszyklus und der Schwangerschaft die Pigmentierung in bestimmten Teilen ihres Körpers, wie dem Warzenhof, verändern Wangen, Oberlippen, Stirn und Kinn. [6] Dies wird durch einen Anstieg der weiblichen Hormone Östrogen und Progesteron verursacht und kann bei Frauen auftreten, die Antibabypillen einnehmen oder an einer Hormonersatztherapie teilnehmen.

Geschlechtsunterschiede sind auch bei der Inzidenz von hyperpigmentären Störungen vorhanden. Melasma ist eine häufig beobachtete Gesichtshypermelanose von hell- bis dunkelbrauner Farbe. Es kommt häufig bei Frauen und dunkelhäutigen Patienten hispanischer, asiatischer und afrikanischer Herkunft vor. Bei Kaukasiern sind nur 10% Männer betroffen. Dies könnte möglicherweise auf den Effekt zurückgeführt werden, dass hormonelle Faktoren bei Männern keine ursächliche Bedeutung haben. In einer indischen Studie waren jedoch 25 bis 83 % Männer betroffen. Bei Männern ist das Malarmuster häufiger als das zentrofaziale und mandibuläre Muster. [10] Sonnenlicht war der Hauptbelastungsfaktor, da die Mehrheit der Patienten im Freien Arbeiter waren und über eine Verschlimmerung durch Sonneneinstrahlung berichteten. Die Praxis der Senfölmassage in Indien nach dem Bad könnte definitiv zu einer hohen Inzidenz bei indischen Männern beitragen. Männliches Melasma könnte möglicherweise besser auf die Behandlung ansprechen. In einer Studie von Hassan et al.wurde festgestellt, dass alle Hyperpigmentierungsstörungen bei Frauen stärker auftraten als bei Männern, mit Ausnahme der postinflammatorischen Hyperpigmentierung. [11]

Obwohl geschlechtsspezifische Unterschiede in der Hautfarbe vorhanden sind, gibt es kaum Literatur über die unterschiedliche Behandlung zwischen Männern und Frauen. Alle Wirkstoffe zielen auf die wichtigsten regulatorischen Schritte der Melaninsynthese ab. Gibt es für beide Geschlechter eine Notwendigkeit für separate Depigmentierungscremes, ist dies ein Mythos oder eine Wahrheit? Vor und nach Beginn einer Depigmentierungstherapie sollten klinische Studien zum Melaninindex bei Männern und Frauen durchgeführt werden, die uns zu einem besseren Verständnis beitragen.


Körperpigmentierung als Risikofaktor für die Bildung intrakranieller Aneurysmen

Jüngste Studien zeigten pigmentierte Zellen sowohl im Mausherzen, in den Lungenvenen als auch in den Hirnarterien. Darüber hinaus wurde eine Rolle von Melanozyten bei der Herunterregulation von Entzündungsprozessen vermutet. Da es zunehmend Hinweise gibt, dass Entzündungen signifikant zur Pathogenese von intrakraniellen Aneurysmen beitragen, können Melanozyten-ähnliche Zellen bei der Prävention einer altersbedingten Gefäßschädigung eine Rolle spielen. Da die Pigmentierung des Herzens die der Fellfarbe widerspiegelt, könnten Aspekte der Körperpigmentierung mit dem Auftreten von intrakraniellen Aneurysmen in Verbindung gebracht werden. Wir führten eine Fall-Kontroll-Studie durch, um den Zusammenhang zwischen der Pigmentierung von Haaren und Augen und der Bildung von Aneurysmen zu evaluieren. Neben der Haar- und Augenfarbe wurden in einer Replikationsstudie die konstitutive und fakultative Hautpigmentierung sowie die individuelle Händigkeit, die als neurophysiologisches Korrelat entwicklungsbedingter Pigmentierungsprozesse gesehen werden kann, untersucht. Die Haarpigmentierung war in beiden Proben stark mit intrakraniellen Aneurysmen assoziiert, die Augenpigmentierung hingegen nicht. In der Replikationskohorte erwies sich eine fakultative, aber nicht konstitutive Hautpigmentierung als signifikant. Der stärkste Zusammenhang wurde für die individuelle Händigkeit beobachtet. Die Ergebnisse weisen auf eine signifikante Assoziation von intrakraniellen Aneurysmen mit bestimmten Aspekten der Körperpigmentierung sowie der Händigkeit hin und implizieren den klinischen Nutzen für das Screening von Aneurysmen und mögliche Interventionen.

1. Einleitung

Die Pathogenese der intrakraniellen Aneurysmabildung und Ruptur ist weitgehend unbekannt. Die aktuelle Evidenz spricht für eine Interaktion mehrerer umweltbedingter [1, 2] und genetischer Faktoren [3, 4] bei der Initiierung und Progression von intrakraniellen Aneurysmen. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass Entzündungen wesentlich zur Pathogenese von intrakraniellen Aneurysmen beitragen. Ausgehend von einer endothelialen Dysfunktion führt eine zunehmende Entzündungsreaktion zu einer Modulation vaskulärer glatter Muskelzellen und schließlich zu einem apoptotischen Abbau der Gefäßwand, was zu einer aneurysmatischen Dilatation und Progression führt [5–7].

Dennoch werfen die verschiedenen Ergebnisse zur Beteiligung von Entzündungen an der Aneurysmabildung ein weiteres noch ungelöstes Problem auf, insbesondere warum nur bei einigen Personen mehrere ungünstige Zustände (z. B. Rauchen, oxidativer und hämodynamischer Stress und andere) zu schweren Entzündungsreaktionen und folglich , bei der Bildung von Aneurysmen, bei der überwiegenden Mehrheit der Menschen jedoch nicht. Daher kann jede neue Perspektive in der Aneurysmaforschung dazu beitragen, das Verständnis ätiologischer Prozesse zu verbessern und folglich Screening-Methoden und therapeutische Interventionen zu verbessern. Ein solcher neuer und möglicherweise fruchtbarer Ansatz bezieht sich auf neuere Studien zur Untersuchung der Verteilung und Funktion von „nicht-klassischen“ Melanozyten, also pigmentierten Zellen, die sich nicht in der Haut befinden und nicht an der Hautpigmentierung beteiligt sind. Solche nichtklassischen Melanozyten befinden sich an so unterschiedlichen Stellen wie dem Auge, dem Innenohr, den Knochen und den Hirnhäuten. Darüber hinaus gibt es neuere Hinweise darauf, dass auch in mehreren Strukturen des Mausherzens eine konsistente Verteilung pigmentierter Zellen vorliegt [8, 9]. Darüber hinaus gibt es auch Hinweise auf die Existenz von Melanozyten-ähnlichen Zellen in murinen und menschlichen Gefäßen, d sogar mit reifen Melanosomen [10]. Schließlich und am wichtigsten für die vorliegende Studie wurde das Vorhandensein von Melanozyten auch in murinen Hirnarterien nachgewiesen, wobei eine besonders hohe Konzentration von Melanozyten in der Wand der mittleren Hirnarterien und in einigen ihrer Äste auf der basalen Hirnoberfläche beobachtet wurde. Die Melanozyten waren hauptsächlich multipolar und bildeten oft einen Plexus um Blutgefäße [11].

Funktionell können solche „nicht-klassischen“ Melanozyten im Herzen beispielsweise an der Entwicklung der AV-Klappe beteiligt sein, aber eine aktuelle Studie zeigte auch, dass die mechanischen Eigenschaften entlang des Segels mit dem Pigmentierungsgrad variieren, d. h. die viskoelastischen Eigenschaften von die Klappen und ihre ordnungsgemäße Funktion wurden durch das Vorhandensein von Melanozyten beeinflusst [12]. Darüber hinaus wurde bereits ein Dct-abhängiges Intermediat der Melaninsynthese als potenter Hydroxylradikalfänger etabliert [13], was auf eine mögliche Rolle von Melanozyten auch in murinen und menschlichen Gefäßen bei der Regulation von Antioxidationsprozessen hinweist. Da lang anhaltender (mitochondrialer) oxidativer Stress zu schädlichen Veränderungen der Gefäßwände führt [14], können Dct-exprimierende Zellen daher auch relevant sein, um altersbedingte Gefäßschädigungen wie die Bildung von Aneurysmen zu verhindern. Von besonderer Bedeutung sind jedoch verschiedene entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften des Melanocortin-Systems. Viele neuere Studien haben eine starke entzündungshemmende Wirkung des Alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH) vermittelt durch Melanocortin-Rezeptoren verschiedener Subtypen (MC1R bis MC5R). Obwohl α-MSH/MC1R-Wechselwirkungen tragen in erster Linie zur Regulation der Hautphysiologie bei, MC1-Rezeptorfunktionen gehen weit über die Regulation der Melanogenese hinaus, da sie in einer Vielzahl von Zellen exprimiert werden, insbesondere in Zellen des Immunsystems, d. Lymphozyten mit Antigen-präsentierenden und zytotoxischen Funktionen, Neutrophile und auch dendritische Zellen aus peripherem Blut, die die Produktion spezifischer proinflammatorischer Zytokine herunterregulieren [15–17]. Darüber hinaus, und für die vorliegende Studie am wichtigsten, werden MC1-Rezeptoren auch in Endothelzellen exprimiert [18–20].

Daher sollten individuelle Unterschiede im Melanocortin-System (unter anderem bestimmt durch Einzelnukleotid-Polymorphismen im MC1R-Gen) mit individuellen Unterschieden in der Regulation von Entzündungsprozessen und folglich mit einer unterschiedlichen Disposition zur Bildung intrakranieller Aneurysmen korreliert werden. Da der individuelle Pigmentierungsgrad des Herzens mit der individuellen Fellfarbe der Tiere korreliert [21], gehen wir davon aus, dass individuelle Unterschiede in der Menge und/oder Funktionalität der von Neuralleisten abgeleiteten Pigmentzellen in Haarfollikeln und Iris individuelle Unterschiede widerspiegeln können in der Anzahl und/oder Funktion von von Neuralleisten abgeleiteten nichtklassischen Melanozyten und/oder in der Funktion von Melanocortin-1-Rezeptoren in vaskulären und kardiovaskulären Geweben. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Perizyten und glatte Muskelzellen des ventralen/anterioren Kompartiments von Blutgefäßen im Gehirn (einschließlich des vorderen Teils des Willis-Kreises) ausschließlich aus solchen (cephalischen) Neuralleisten-Vorläuferzellen stammen [22]. Wie bei der Segregation der Neuralleistenlinie entwickeln sich melanozytäre und myofibroblastische Vorläufer aus gemeinsamen intermediären pluripotenten Neuralleistenzellen und differenzieren sich erst dann entweder zu Melanozyten oder Perizyten bzw. glatten Muskelzellen [23], ein signifikanter Zusammenhang zwischen der individuellen Haar- und Augenpigmentierung und der Disposition und Die Funktionalität der intrakraniellen Gefäße wurde vermutet. Da darüber hinaus die Mehrzahl der intrakraniellen Aneurysmen im vorderen Teil des Willis Circle lokalisiert ist [24], kann empirische Evidenz für eine solche Assoziation für ätiologische Modelle der intrakraniellen Aneurysmabildung von besonderer Bedeutung sein.

2. Materialien und Methoden

Die Studie war als Fall-Kontroll-Studie konzipiert. Patienten mit diagnostiziertem intrakraniellem Aneurysma wurden mit gesunden Kontrollpersonen hinsichtlich des Pigmentierungsgrades von Haaren und Augen verglichen.

2.1. Studienpopulation

Wir erhoben Daten in einer Stichprobe von 53 aufeinander folgenden erwachsenen Patienten derselben ethnischen Gruppe (weiße Europäer) innerhalb eines Zeitraums von sechs Monaten. Einziges Auswahlkriterium war mindestens ein diagnostiziertes intrakranielles Aneurysma, dh es bestanden keine weiteren Einschränkungen bzgl. Alter, Geschlecht, Raucherstatus oder Ruptur. In 29 von 53 Fällen kam es zu einer Ruptur/Subarachnoidalblutung. Während der Wartezeit auf die ärztliche Untersuchung, ca. Insgesamt 136 erwachsene Kontrollen wurden durch Anzeigen in einer Lokalzeitung rekrutiert, mit Bezug auf eine laufende Studie zur menschlichen Pigmentierung in einem ganz anderen Umfeld (dh in einer Studie an der Universität für Naturwissenschaften), so dass Patienten und Kontrollen sehr gut waren wahrscheinlich nicht verwandt, obwohl beide aus derselben Gegend stammten. Es wurde eine gleichmäßige Verteilung von Männern und Frauen realisiert. Die Kontrollen waren ebenfalls weiße Europäer, wurden für ihre Teilnahme bezahlt und waren nach eigenen Angaben ohne aktuell bestehende gesundheitliche Probleme oder Langzeitmedikation und ohne bekanntes intrakranielles Aneurysma. Unter der Annahme einer durchschnittlichen Prävalenz von 2-3% für ein asymptomatisches intrakranielles Aneurysma [25] könnten drei oder vier von 136 Kontrollpersonen ein zufälliges zerebrales Aneurysma gehabt haben, das statistisch vernachlässigbar ist. Darüber hinaus erhöht jede Assimilation von Kontrollen an Patienten die Wahrscheinlichkeit, statistisch signifikante Unterschiede zu erkennen. Detaillierte Probeneigenschaften sind in Tabelle 1 angegeben.

Von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt und das Studienprotokoll vom Institutional Review Board der Medizinischen Universität Graz genehmigt. Nach Erfassung des Geburtsdatums und des Rauchstatus der Teilnehmer (Raucher oder Ex-Raucher versus Nichtraucher) wurde die Haar- und Augenpigmentierung beurteilt.

2.2. Haarfarbe

Pigmentation levels were objectively determined by comparing patient’s hair with seven natural hair samples selected from standard hair color swatches, a collection routinely used in physical anthropology and medicine (Fischer and Saller color standards DKSH, Zürich, Switzerland). Pigmentation was classified on a numeric scale from 1 (strong pigmentation, that is, dark brown) to 7 (weak pigmentation, that is, strawberry blonde/red-haired red hair contains greater contents of pheomelanin relative to eumelanin, but both pigments are on a low level) [26]. In four/two patients/controls with greyed hair and in two/five patients/controls with dyed hair, either inspection was done close to the scalp or—if whitening/coloring was comprising the whole hair shaft—original hair color was estimated by the color of the eyebrows and by the participant him-/herself. To further optimize reliability of ratings and to facilitate a straightforward interpretation of results, the seven grading values were pooled into three global color groups: dark brown to brown, light brown to dark blond, and blond to light blond or strawberry blonde/red-haired.

2.3. Eye Color

The patient’s eye color was objectively determined by comparing it with ten images of natural eyes representing the whole spectrum of eye colors. Eye pigmentation was classified on a numeric scale from 1 (strong pigmentation, that is, dark brown) to 10 (weak pigmentation, that is, light blue). Ratings were always done under identical light conditions. To optimize reliability, the ten grading values were also pooled into three global eye color groups: dark color (shades of brown), mixed color (blue or green with admixture of brown pigment), and light color (shades of blue or gray).

2.4. Statistische Analyse

Multivariate logistic regression was used to estimate odds ratios in predicting the occurrence of intracranial aneurysms. Owing to the collinearity of the different facets of pigmentation, the effect of each pigmentation variable on the risk of aneurysm formation was evaluated in separate multivariate models. Each model was adjusted for age (treated as a continuous variable), smoking, and sex to correct for possible effects of these variables on pigmentation. Odds ratios were calculated for particular subgroups of pigmentation to facilitate interpretation of odds ratios associated with a respective subtype. Moreover, to evaluate trends in odds, ordinal variables were modeled as single, continuous, and independent variables. Additionally, an estimation (by Nagelkerke

coefficient) of the percentage of variation explained by the developed model is presented, but we only reported the amount of explained variance which is added by the relevant pigmentation variable (or by handedness) in our stepwise logistic regression model, excluding the contributions by the covariates (see last column: + in Tables 2, 3, and 4). Analyses were done using SPSS 18 (IBM Corporation, Somers, NY, USA).

Odds ratios were adjusted for age, sex, and smoking (

values for these covariates were 0.001, 0.040, and 0.114, resp.) #

explained variance (%) by the respective variable (Nagelkerke

+) *significance for odds ratios: ***

Odds ratios were adjusted for age, sex, and smoking (

values for these covariates were 0.001, 0.009, and 0.558, resp.)

explained variance (%) by the respective variable (Nagelkerke

+) *significance for odds ratios: *

Odds ratios were adjusted for age, sex, and smoking (

values for these covariates were 0.001, 0.001, and 0.018, resp.) #

explained variance (%) by the respective variable (Nagelkerke

+) *significance for odds ratios: **

3. Ergebnisse

Multivariate logistic regression was done on the three global groups of hair and eye color, respectively. Respective analyses showed different results for hair and eye pigmentation, with odds ratios adjusted for age, smoking, and sex (Table 2). Hair color showed a pronounced effect in predicting the occurrence of intracranial aneurysms, indicating an increasing degree of association with decreasing pigmentation of hair (

for trend <0.001). Compared to dark colored hair, blond hair and very light hair were highly associated with intracranial aneurysm (odds ratio: 23.50 95% confidence interval [CI]: 3.99 to 138.24). By contrast, the regression with pigmentation levels of eyes as explanatory variable showed no significant effect (Table 2).

4. Replication Study: Materials and Methods

In view of these inconsistent results, we conducted a replication study, because replication is strongly recommended by statisticians as the best validation strategy [27]. For this purpose, another independent sample of patients with diagnosed intracranial aneurysms was tested. The same methods and statistical analyses were applied in both samples. However, the control group of Sample II differed from Sample I in so far as in all participants it was angiographically ensured that there was no incidence of an intracranial aneurysm. Furthermore, in addition to the assessment of hair and eye color, constitutive and facultative skin pigmentation were determined. Moreover, for the common variance between brain lateralization and body pigmentation (both presumably mirroring characteristics and common pathways in the development of the cephalic neural crest), handedness was assessed.

Body pigmentation is associated with specific functional characteristics of the central nervous system. In the visual system, for instance, a misrouting of the optic nerves in human albinism, that is, an abnormal projection of the temporal retina to the contralateral hemisphere, is well documented [28]. Moreover, there is evidence for a significant relationship between the extent of such deviant functional brain lateralization and the individual degree of hair and eye pigmentation [29]. Similar associations have been shown for the albino auditory system [30] and also for the motor system in humans without distinct features of albinism [31]. A higher frequency of non-right-handedness, that is, an anomalous motor lateralization, was observed in subjects with light pigmentation of their hair.

4.1. Study Population

Half a year after finishing data collection for Study I, we started data collection in an independent sample of 58 consecutive white European patients, also within a period of six months and following the same procedure and selection criteria as in Study I. There was an incidence of rupture/subarachnoid hemorrhage in 34 out of 58 cases. Deviating from Study I, however, controls were recruited at the Department of Surgery, Division of Vascular Surgery of the Medical University of Graz. They were 38 white European patients who were medically examined and treated for carotid stenosis and, therefore, possible intracranial aneurysms were reliably excluded by the use of intracranial angiography. Control patients were tested during their in-patient stay at the second postoperative day after having given written informed consent. The protocol was approved by the Institutional Review Board of the Medical University of Graz. Detailed sample characteristics are given in Table 1.

Date of birth, smoking status, and hair and eye pigmentation were determined using the same methods as in Study I. Additionally, constitutive and facultative skin pigmentation were assessed as well as direction and extent of handedness.

4.2. Skin Color

To objectively determine constitutive skin pigmentation [32], the surface of a scanner (CanoScan Lide 90, Colour Image Scanner) was covered by a sheet of paper with a squared area of 5 × 7 cm left open. The inner surface of the left and right upper arm was scanned about 5 cm proximally to the crook of the arm. The resulting image was standardized to a size of 800 × 570 pixels with a 24-bit color resolution (using Microsoft Picture Manager). To each of the three color components “Red,” “Green,” and “Blue,” intensity values (RGB values, ranging from 0 = no color to 255 = bright color) were then assigned (using Adobe Photoshop software). Averaging the RGB values of all pixels and both arms resulted in a basic score of skin pigmentation. Statistical analysis was then based on terciles of these mean scores, defining subgroups of dark, medium, and light skin pigmentation.

4.3. Skin Phototype

Whereas constitutive skin color designates a genetically determined level of cutaneous melanin, facultative pigmentation designates the ability to adjust melanization of epidermal cells after sunlight exposure. The “Physician-diagnosed Skin Photo-Type” system (PSPT) [33] was used, asking for the participants’ skin responses after a first average sun exposure. Subjects were categorized into three subgroups of photosensitivity: rarely/never burns, tans profusely (PSPT V + VI), burns moderately/minimally, tans moderately (PSPT III + IV), and burns easily, tans never/minimally (PSPT I + II).

4.4. Handedness

Handedness was assessed by an objective and standardized paper and pencil test [34] consisting of tasks which had to be performed with the left and the right hand as quickly as possible. A laterality coefficient

was calculated as a measure of degree of handedness, with positive values indicating left-handedness. Statistical analysis was based on terciles of laterality coefficients, defining subgroups of pronounced right-handed, moderate right-handed, and bimanual or left-handed subjects.

5. Replication Study: Results

The same statistical methods were applied as in Study I. One aneurysm patient with a handedness score of

(unrealistically extreme left-handedness) was excluded from the respective analysis, reducing the number of cases to 57. Multivariate logistic regression was done on the three global groups of hair and eye color, as well as on the three subgroups of photosensitivity. Results of case-control comparisons are shown in Table 3. The analysis of hair color yielded virtually identical results as in Sample I ( for trend = 0.001). Compared to dark pigmented hair, light pigmentation was highly associated with intracranial aneurysm (odds ratio: 29.11 95% CI: 3.78 to 224.32). While positive findings for hair color were fully replicated, associations between eye pigmentation and aneurysms were again nonsignificant.

Skin phototype as an explanatory variable proved significant, while skin color did not. The odds ratio for subjects reporting easy burning and minimal/no tanning was 6.08 (95% CI: 1.11 to 33.45) in comparison to rarely/never burning and profusely tanning participants, with a for trend of 0.04. The strongest association was observed for individual handedness. Compared to subjects with pronounced right-handedness, the odds of an intracranial aneurysm were 22.36 (95% CI: 2.64 to 189.32) for subjects with moderate right-handedness and increased to 64.09 (95% CI: 5.40 to 760.69) for bimanual or left-handed subjects. The degree of association increased with an increasing shift from right- to left-handedness ( for trend = 0.001).

To give a rough estimate of their predictive power as a screening tool, a logistic regression was additionally calculated with a combination of those independent variables in the data set of Study II which had revealed significant associations with case-control status, that is, hair color, skin photosensitivity, and handedness. For this purpose, the respective global group values for each variable were averaged for each individual and modeled as single, continuous, and independent variable and case-control status was modeled as the dependent variable. Logistic regression showed a highly significant result (Wald statistic = 12.3, df = 1, and

), with the following classification parameters: sensitivity = 94.7% and specificity = 86.8% that is, 94.7% and 86.8% of patients and controls, respectively, were classified correctly. Accordingly, the false positive/negative rates were 13.2 and 5.3 percent.

Finally, we combined the data from both samples and calculated two logistic regressions to get a more reliable estimation of odds ratios and, especially, their confidence limits. A combination was possible for the variables of hair and eye color determined in both samples, resulting in a data set of 111 patients and 174 controls. Results of these regression analyses are given in Table 4 and reveal remarkable facts in comparison to the results reported in Tables 2 and 3. Firstly, even the odds ratio for the particular state “light brown to dark blond hair” reaches significance in comparison with “dark brown to brown hair” that is, even a modest reduction in dye intensity is associated with a small but significant increase in the risk of aneurysm formation: the most conservative estimation of the particular odds ratio, that is, the lower confidence limit, is still 1.45 for individuals with light brown to dark blond hair compared to those with dark brown or brown hair. This is also supported by the significant trend observed already in separate analyses of Samples I and II ( ). Secondly, the odds ratio for the particular state “blond to strawberry blonde/red hair” and the respective confidence limits are substantially reduced indicating a lower error of measurement. Moreover, the lower confidence limit still amounts to about 4, that is, a remarkable value which is based on both data sets and therefore a more valid parameter.

6. Discussion

Intracranial aneurysms were clearly associated with particular aspects of body pigmentation, and the strongest association with aneurysm formation was observed for individual handedness. As for handedness, it is an essential indicator of direction and degree of individual brain lateralization, which in turn is correlated with several aspects of body pigmentation: aberrant and limited migration of cephalic neural crest cells, defective/reduced melanin production, and/or dysfunctional melanocortin receptors, for instance, may be considered as a common basis of two different but related manifestations, that is, reduced pigmentation/albinism and various anomalies in brain lateralization, such as in the motor system manifested as ambidexterity or left-handedness [28–31]. Brain lateralization in turn is clearly associated with several immune functions, as was shown in a series of studies in animals and humans, using various methods (e.g., handedness tests, resections of the cortex, transcranial magnetic stimulation, and EEG analyses) and concerning parameters and processes of both the humoral and cellular immune system (e.g., S-IgA, B and T cells, and natural killer cells) [35–40]. Additionally, a relationship between different levels of specific proinflammatory cytokines (interleukin 1β and interleukin 6) in left versus right cortices and motor lateralization has also been demonstrated [41, 42]. Consequently, the strong association between handedness and aneurysm formation observed in the present study may result from different dispositions between left- and right-handers to regulate inflammation in brain arteries, though we cannot, however, explain in detail the immunological processes behind this observation.

One possible explanation relates to an important functional characteristic of melanocytes: recent evidence indicated distinct differences in the antioxidative efficiency of the melanocyte system between individuals. These differences are caused by the melanocortin 1 receptor which is highly polymorphic and a major contributor to the diversity of human pigmentation. Some variants of the MC1R gene are strongly associated with light pigmentation and especially with red hair color in humans (i.e., the RHC alleles), and melanocytes with such MC1R mutations were recently shown to have diminished ability to cope with oxidative stress [43]. Therefore, lighter compared to darker pigmented individuals should be more susceptible to oxidative stress and, consequently, to the formation of intracranial aneurysms. Additionally, there is recent evidence of a general vulnerability of vessels in individuals with MC1R variants. Red- compared to dark-haired volunteers reported significantly more bruising, but without significant differences in a series of coagulation tests, that is, with no abnormalities in hemostasis [44]. Similarly, the usually stronger pigmentation of the anogenital region and areolae compared to the surrounding skin may be attributed to protective functions of these areas. In a forensic sexual assault examination in women after consensual sexual intercourse, for instance, anogenital injury prevalence and frequency varied by the extent of pigmentation that is, lighter skin color rather than race was a strong predictor for increased external anogenital injuries [45].

Beyond that, the importance of inflammatory processes in intracranial aneurysm formation is further substantiated by the results of recent studies showing that frequent use of acetylsalicylic acid both attenuates inflammation in the walls of human cerebral aneurysms [46] and, thereby, may also reduce the risk of intracranial aneurysm rupture [47]. However, several successful attempts have already been reported targeting the melanocortin receptors themselves as a novel strategy to control inflammation [48]. The therapeutic potential of α-MSH and other receptor ligands was demonstrated, for instance, in proteinuria [49], uveitis [50], and skin inflammation [51]. Treatment effects concerning disordered vasculature are, however, the most important for the present study. A synthetic MC1R agonist (BMS-470539), for instance, was demonstrated to inhibit leucocyte trafficking in the inflamed vasculature [52], and the natural agonist α-melanocyte-stimulating hormone was shown to regulate vascular NO availability and to protect against endothelial dysfunction [53].

Agonists of the melanocortin system, therefore, may prospectively be seen as efficient therapeutic strategies to fight against developing inflammation in brain arteries and, most importantly, to prevent aneurysm rupture. The logic behind such a strategy, however, requires empirical evidence that particular aspects of body pigmentation, that is, specific processes and functions of the melanocortin system, are significantly associated with the incidence of intracranial aneurysms. Such associations were documented for the first time by the present study which, therefore, adds some new aspects to etiological models of intracranial aneurysm formation.

With respect to the genetic characteristics of the various aspects of body pigmentation, the present results also add some information concerning possible genetic determinants of the observed association: the anti-inflammatory properties of melanocytes arise mainly from the α-MSH hormone which is mediated by the MC1R receptor. The MC1R receptor and its genetic mutations, again, are the main source of individual variation in hair and skin pigmentation, a fact well documented in the literature (e.g., [54, 55]). However, in most genetic studies, no association of MC1R with eye color was observed [56–58]. Remarkably, this distinction is also reflected in the results of the present study: significant effects for hair color, but not even a trend in the data concerning eye color. Consequently, the common underlying cause of both lighter pigmentation and an increased susceptibility to aneurysm formation may be seen (among others) in particular polymorphisms of the MC1R gene. Such pleiotropic effects, however, must be demonstrated directly by analyzing the specific genetic variations in patients with intracranial aneurysms in future studies.

Based on the data of Sample II, a rough estimate of the predictive power was finally done with those variables which had proven to be significant in the logistic regression. This analysis resulted in estimations of about 95% and 87% for sensitivity and specificity, respectively. These figures are quite comparable with or even higher than those of other procedures widely used in clinical screening, for instance, faecal occult blood tests for the detection of colorectal cancer in an average-risk screening population (estimated sensitivities ranging from 6% to 83% and specificities ranging from 65% to 99%) [59]. Despite a preliminary and very rough estimation, results indicate that these variables, that is, certain facets of pigmentation and individual handedness, may also have a role as part of clinical screening procedures in detecting intracranial aneurysms in the future.

There are several limitations of the present study. The main sources of imprecision result from the relatively small sample size, especially in Study II. First, this fact specifically concerns facultative and constitutive skin pigmentation. Whereas one of the estimated odds ratios for skin phototype reached significance, logistic regression failed to show an effect for skin color, although a (nonsignificant) trend in the frequency distributions for the three categories of skin color can be observed in the expected direction (distribution in patients opposed to that in controls). However, confidence limits for both skin pigmentation variables are unrealistically high indicating a large portion of error variance caused by the small sample size. This is especially true for the effect of handedness: the highly significant odds ratios for both handedness categories as well as the significant overall trend indicate fundamental importance of this variable. The actual figures, however, appear highly implausible. Future studies determined on a much larger data base will provide more realistic estimates for the common variance between brain lateralization, body pigmentation (both mirroring characteristics and common pathways in the development of the cephalic neural crest), and the formation of intracranial aneurysms. Secondly, a further source of imprecision relates to the quantification of pigmentary traits. With the exception of skin color, pigmentation variables have been based on subjective phenotypes using categorical scales in estimating the level of pigmentation. In future studies, objective and quantitative measures of skin, hair, and eye color should be collected by using, for instance, reflectance or digital spectroscopy and, thereby, excluding a further source of error variance. Finally, our study provides only indirect evidence of an association between the melanocyte system and the formation of aneurysms. As already mentioned above, effects of the melanocyte system on aneurysm formation should be demonstrated directly by analyzing specific genetic variations in patients and controls.

7. Conclusions

A significant association between particular aspects of body pigmentation and the incidence of intracranial aneurysms was demonstrated in the present study. Odds ratios increased with a decreased pigmentation of hair and a reduced ability to adjust melanization of epidermal cells after sunlight exposure (“skin photo-type”). Results for hair color were validated in a second independent sample of cases and controls, and the replication study yielded virtually identical results. In addition, individual handedness as a neurophysiological correlate of developmental pigmentation processes was also strongly associated with aneurysm formation that is, the degree of association increased with an increasing shift from right- to left-handedness.

Conflict of Interests

Die Autoren erklären, dass bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit kein Interessenkonflikt besteht.

Acknowledgment

The study was supported in part by the Austrian Science Fund (Grant no. P13619).

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