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Was bestimmt die Stoffwechselwege, die eine biologische Zelle tragen kann?


Zum Beispiel:

  • menschliche Zellen (Eukaryoten) können den Krebs-Zyklus-Weg nutzen, um nach der Glykolyse mehr ATP zu erzeugen, aber die meisten Bakterien können den Krebs-Zyklus nicht nutzen
  • Pflanzenzellen können den Calvin-Zyklus für die Photosynthese nutzen, menschliche Zellen jedoch nicht.
  • Hefe kann den Ethanol-Fermentationsweg nutzen, aber menschliche Zellen können nur den Milchsäure-Fermentationsweg nutzen.

Warum können Menschen den Calvin-Zyklus nicht nutzen? Oder warum kann Hefe nicht stattdessen den Weg der Milchsäuregärung nutzen? Was bestimmt die Stoffwechselwege, die eine biologische Zelle nutzen kann?


Ausschlaggebend sind die Erbanlagen, die an den Organismus weitergegeben werden. Stoffwechselwege erfordern Proteinkatalysatoren, deren Herstellungsanweisungen in der DNA gespeichert sind. Mit anderen Worten, Menschen können den Calvin-Zyklus nicht nutzen, weil unsere Eltern es nicht können/könnten, aber Pflanzen können es, weil ihre Eltern es können/könnten.

Auf lange Sicht können Organismen jedoch sehr langsam die Fähigkeit erlangen oder verlieren, Wege zu nutzen, die ihre Vorfahren hatten.


10 Faktoren, die Ihren Stoffwechsel beeinflussen

Um am Leben zu bleiben und zu funktionieren, muss Ihr Körper Millionen chemischer Prozesse ausführen, die zusammenfassend als Ihr Stoffwechsel bezeichnet werden.

Ihr Stoffwechsel kann eine Rolle bei der Gewichtszunahme spielen, indem er die Energiemenge beeinflusst, die Ihr Körper zu einem bestimmten Zeitpunkt benötigt. Überschüssige Energie wird dann als Fett gespeichert.

Machen Sie nicht vorschnell einen „langsamen Stoffwechsel“ für die Gewichtszunahme verantwortlich, da eine bessere Auswahl an Nahrungsmitteln und Bewegung den größten Einfluss haben.

Die größte Komponente Ihres Stoffwechsels (50-80 %) der verbrauchten Energie ist Ihr Grundumsatz (BMR), die Energie, die Ihr Körper verbrennt, nur um seine Funktion im Ruhezustand aufrechtzuerhalten.

Hier sind zehn Faktoren, die den BMR und den Stoffwechsel beeinflussen:

1. Muskelmasse. Die Menge an Muskelgewebe auf Ihrem Körper. Muskeln benötigen mehr Energie um zu funktionieren als Fett. Je mehr Muskelgewebe Sie also tragen, desto mehr Energie benötigt Ihr Körper, um zu existieren. (Widerstands- oder Krafttraining ist am effektivsten, um Masse aufzubauen und zu erhalten.)

2. Alter. Wenn Sie älter werden, verlangsamt sich Ihr Stoffwechsel im Allgemeinen. Dies ist auf einen Verlust von Muskelgewebe und Veränderungen hormoneller und neurologischer Prozesse zurückzuführen. Während der Entwicklung durchlaufen Kinder Wachstumsphasen mit extremen Stoffwechselraten.

3. Körpergröße. Diejenigen mit größeren Körpern haben einen größeren BMR, weil sie größere Organe und ein größeres Flüssigkeitsvolumen aufrechterhalten müssen.

4. Geschlecht. Männer haben im Allgemeinen einen schnelleren Stoffwechsel als Frauen.

5. Genetik. Einige Familien haben einen schnelleren BMR als andere mit einigen genetischen Störungen, die auch den Stoffwechsel beeinflussen.

6. Physische Aktivität. Training erhöht die Muskelmasse und kurbelt Ihre Stoffwechselmotoren an, die Kilojoule schneller verbrennen, selbst im Ruhezustand.

7. Hormonelle Faktoren. Hormonelle Ungleichgewichte wie Hypo- und Hyperthyreose können Ihren Stoffwechsel beeinträchtigen.

8. Umweltfaktoren. Umweltveränderungen wie erhöhte Hitze oder Kälte zwingen den Körper, härter zu arbeiten, um seine normale Temperatur zu halten, und erhöhen den BMR.

9. Drogen. Koffein und Nikotin können Ihren BMR erhöhen, während Medikamente wie Antidepressiva und Steroide die Gewichtszunahme erhöhen, unabhängig davon, was Sie essen.

10. Diät. Nahrung verändert deinen Stoffwechsel. Was und wie Sie essen, hat einen großen Einfluss auf Ihren BMR.

Diese Liste zeigt uns, dass Sie einige Dinge ändern können, um Ihren BMR zu ändern, und einige Dinge, die Sie nicht können. Die gute Nachricht ist, dass Sie viel tun können, um das Gleichgewicht zu ändern.

Chiropraktische Prinzipien sagen uns, dass die Arbeit an der Schaffung eines Körpers, der ohne Störungen gut funktioniert, die Gesundheit stark beeinflusst. Die von uns getroffenen Ernährungs-, Trainings- und Aktivitätsentscheidungen können auch den BMR erhöhen und Störungen des Nervensystems reduzieren, sodass Ihr Körper gedeihen kann. Eine win-win Situation.


Ektomorph

Der ektomorphe metabolische Körpertyp

Ektomorphe sind typischerweise schlank mit kleinen Gelenken und einem leichten Körperbau. Denken Sie an diese schlanke Freundin, die dazu neigt, zu essen, was sie will, ohne ein Pfund zuzunehmen.

Ektomorphe haben einen schmalen Körperbau und einen schnellen Stoffwechsel, was bedeutet, dass sie oft in der Lage sind, zu viel zu essen, ohne viel zuzunehmen.

Wenn Sie ein ektomorpher Stoffwechseltyp sind und ein gesundes Gewicht halten möchten, während Sie stärker werden, ist es wichtig, genügend Protein zu sich zu nehmen, und es wird oft empfohlen, häufiger kleinere Mahlzeiten zu sich zu nehmen.

Wenn Sie es noch nicht sind, sollten Sie auch Krafttraining in Ihr wöchentliches Training integrieren.

Ektomorphe Eigenschaften

  • Dünner, schlanker Körper
  • Flache Brust
  • Kleine Schultern
  • Nicht muskulös
  • Schnellen Stoffwechsel
  • Anfällig für Phasen der Hyperaktivität
  • Schwer zuzunehmen

Ektomorphe Ernährungsberatung

  • Immer frühstücken!
  • Ihr Körper neigt dazu, alle drei Makronährstoffe gleichermaßen zu verwenden. Auch bekannt als Triple Macro Burner.
  • Essen Sie eine größere Menge an gesunden, komplexen Kohlenhydraten, insbesondere nach dem Training
  • Essen Sie häufiger 6 kleinere über den Tag verteilte Mahlzeiten statt 3 größere
  • Nahrungsergänzung mit Proteinshakes vor oder nach dem Training

Ektomorphe Trainingstipps

Priorisieren Sie Krafttraining gegenüber Cardio-Training und konzentrieren Sie sich auf einfache Krafttrainings an 3 Tagen die Woche, die alle wichtigen Muskelgruppen trainieren. Probieren Sie einige zusammengesetzte Bewegungen aus und arbeiten Sie auf schwerere Gewichte hin, um einige Veränderungen zu sehen.

Oft hat ein Ektomorph dem Krafttraining keine richtige Chance gegeben, weil es sich schwer anfühlt, den Muskel anzulegen. Bleiben Sie konsequent, gehen Sie schwerer und Sie können sehen, wie Muskeln entstehen.


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Sottnik, J.L., Lori, J.C., Rose, B.J., &. Thamm, D.H. (2011). Glykolysehemmung durch 2-Desoxy-D-glucose kehrt den metastatischen Phänotyp um in vitro und in vivo. Klinische und experimentelle Metastasierung, 28, 865–875.

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Danksagung

Wir möchten Yoh Terada für seine hilfreichen Ratschläge bei der Erstellung dieser Bewertung danken. KJM ist Träger eines Forschungsstipendiums der Heart and Stroke Foundation of Canada. CC ist Mitarbeiter des Nestlé Institute of Health Sciences S.A. JA ist Nestlé Chair in Energy Metabolism. Die Arbeit im Labor wird unterstützt von der ಜole Polytechnique Fຝérale de Lausanne, den National Institutes of Health (R01AG043930), dem Schweizerischen Nationalfonds (31003A-124713) und Systems X (51RTP0-151019).


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So bestimmen Sie Ihre Blutgruppe

Dieser Artikel wurde von Sarah Gehrke, RN, MS medizinisch überprüft. Sarah Gehrke ist eine staatlich anerkannte Krankenschwester und lizenzierte Massagetherapeutin in Texas. Sarah hat über 10 Jahre Erfahrung im Unterrichten und Praktizieren von Phlebotomie und intravenöser (IV) Therapie mit physischer, psychologischer und emotionaler Unterstützung. 2008 erhielt sie ihre Lizenz zur Massagetherapeutin vom Amarillo Massage Therapy Institute und einen M.S. in Krankenpflege von der University of Phoenix im Jahr 2013.

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Krebsepidemiologie

Epidemiologie ist die Untersuchung der Verbreitung und Determinanten von Krankheiten und Krankheitsausgängen in menschlichen Populationen. Die primäre Forschungsfrage für Epidemiologen ist, warum Individuen oder verschiedene Bevölkerungsgruppen unterschiedliche Krankheitsrisiken oder Krankheitsausgänge haben. Die Epidemiologie ist breit gefächert und untersucht ein vollständiges Spektrum von Krankheitsdeterminanten. Diese umfassen biologische, ökologische (einschließlich Lebensstil), soziale und wirtschaftliche Faktoren. Folglich sind Konzepte und Methoden aus anderen Disziplinen, wie den Biowissenschaften und der Soziologie, entscheidend für die Konzeption, Durchführung und Analyse epidemiologischer Studien. Auch aus dem Bereich der Statistik werden wichtige Beiträge geleistet. Die Epidemiologie stellt eine kritische Verbindung zwischen klinischen oder Laborergebnissen und beobachteten gesundheitlichen Auswirkungen in der Bevölkerung her. Ein Beobachtungsansatz ist oft die einzige Möglichkeit, das Risiko zwischen einer Krankheit und einem bestimmten Risikofaktor zu untersuchen, da es beispielsweise unethisch ist, Personen einem Arm einer randomisierten Studie zuzuordnen, in der sie einem vermuteten Karzinogen ausgesetzt sind.

3.1.2 Allgemeiner Ansatz

Epidemiologie wird oft in zwei Disziplinen dichotomisiert: deskriptiv und analytisch. Die deskriptive Epidemiologie beschreibt in erster Linie Krankheitsraten in Bevölkerungen, entweder im Zeitverlauf oder in geografischen Gebieten. Die analytische Epidemiologie konzentriert sich auf Einzelpersonen in der Bevölkerung und vergleicht erkrankte mit nicht erkrankten Mitgliedern, um festzustellen, welche Faktoren das Krankheitsrisiko erhöhen. In der deskriptiven Epidemiologie übliche Maßnahmen werden in Abschnitt 3.2 beschrieben. Die in der analytischen Epidemiologie verwendeten Maßnahmen werden in Abschnitt 3.3 beschrieben.

3.1.3 Rolle der Epidemiologie in der Translationalen Medizin

Während in-vitro- und in-vivo-Studien mit Zelllinien und Tiermodellen eine Vielzahl von Versuchsbedingungen kontrollieren können, ist dies bei Studien am Menschen schwierig. Ethische Erwägungen und Machbarkeitsüberlegungen verhindern die absichtliche wiederholte Exposition von Menschen mit bekannten Karzinogenen und die Randomisierung von Menschengruppen, um entweder minderwertige Therapien oder Umweltexpositionen zu erhalten. Obwohl einige Experimente am Menschen subklinische Zwischenendpunkte verwenden können, die nach kurzer Exposition gegenüber einem potenziellen Karzinogen reversibel sind, sind diese Zwischenendpunkte oft kein Ersatz für das interessierende klinische Ergebnis. Ein Beispiel für einen solchen intermediären Endpunkt ist die Messung der Karzinogen-Addukt-Bildung beim Menschen nach einmaliger Exposition gegenüber einem mutmaßlichen Karzinogen. Solche Ergebnisse können die Rolle eines solchen Karzinogens unterstützen, liefern jedoch keinen Beweis für erhöhte Krebsraten bei Einzelpersonen oder Personengruppen, die dem mutmaßlichen Karzinogen ausgesetzt waren. Im Allgemeinen erfordert der Prozess der Übertragung grundlegender wissenschaftlicher Entdeckungen in die klinische Umgebung Studien am Menschen, seinen biologischen Proben und zugehörigen klinischen Daten. Solche Studien erfordern die Berücksichtigung vieler Faktoren, die die Entwicklung der Krankheit oder ihr Ergebnis beeinflussen können. Dies ist besonders wichtig im Zeitalter der Mikroarrays und der Gensequenzierung, wo neben klinischen und epidemiologischen Faktoren eine große Anzahl biologischer Parameter berücksichtigt werden müssen, die alle das Risiko der Erkrankung oder den interessierenden Ausgang beeinflussen können.

Angesichts solcher Analysen werden epidemiologische Prinzipien wichtig. Die meisten epidemiologischen Studien beinhalten Beobachtungsdaten (ob aggregierte oder individuelle Daten), bei denen der Untersucher per Definition nur die Merkmale der interessierenden Population beobachten kann und nicht eingreifen kann, um Expositionen und andere Faktoren (wie Confounder, siehe Kap. 3.2.4), die die Ergebnisse von Interesse beeinflussen können. Ein Schlüsselmerkmal der Epidemiologie war daher die Entwicklung methodischer Designs und Werkzeuge, um solche Störfaktoren zu berücksichtigen. Dieselben Werkzeuge können für Analysen biologischer Parameter angepasst werden.

Epidemiologische Studien können nicht nur dazu dienen, biologische Prinzipien zu validieren und Erkenntnisse in den klinischen Kontext zu übertragen, sondern ihre Erkenntnisse können auch zu neuen Wegen der Grundlagenforschung führen. Lange bevor beispielsweise festgestellt wurde, dass eine aktivierende Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) bestimmte Lungentumore antreibt, die gegenüber niedermolekularen Inhibitoren hochempfindlich sind (siehe Kap. 7, Abschn. 7.5.3), gab es klinische und epidemiologische Hinweise auf die Existenz einer biologisch unterschiedlichen Untergruppe dieser Patienten. Patienten mit Tumoren, die gegenüber EGFR-Inhibitoren hochempfindlich waren, waren eher lebenslange Nichtraucher asiatischer Abstammung, die den histologischen Subtyp von Adenokarzinomen entwickelt hatten, und (häufiger) weiblich (Coate et al, 2009). In einem anderen Beispiel gab es seit 2000 einen dramatischen Anstieg der Inzidenz von oropharyngealen Karzinomen, einer anatomischen Untergruppe von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich. Die Patienten in dieser Untergruppe waren im Vergleich zu den traditionellen Patienten mit Kopf-Hals-Krebs eher jünger, nie geraucht, hatten niedrigere Alkoholkonsumraten und einen höheren sozioökonomischen Status. Im Laufe der Zeit wurde festgestellt, dass diese oropharyngealen Karzinome mit einer Infektion mit humanen Papillomaviren in Verbindung stehen (siehe Kap. 6, Abschnitt 6.2.3 Chung und Gillison, 2009). Der Zusammenhang zwischen Alkohol und Kopf-Hals-Tumoren wird in Abschnitt 3.5.3 ausführlicher diskutiert.

3.2 BESCHREIBENDE EPIDEMIOLOGIE

3.2.1 Inzidenz, Mortalität, Fatality und altersstandardisierte Inzidenzraten

Eine Inzidenzrate bezieht sich auf die Anzahl der Neuerkrankungen einer bestimmten Population, die in einem bestimmten Zeitraum in einem bestimmten Zeitraum beobachtet wurden, geteilt durch die Populationsgröße, während sich die Mortalitätsrate auf die Anzahl der durch die Krankheit verursachten Todesfälle in einem bestimmten Zeitraum geteilt durch die Einwohnerzahl. Eine genauere Definition würde den Begriff Personenzeit anstelle der Bevölkerungsgröße verwenden. Zum Beispiel kann man sich in einer Stadt mit 40.000 Einwohnern die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr durch 40.000 Personenjahre, 1 Jahr Personenzeit pro Person, dividiert vorstellen, unter der Annahme, dass alle dort gelebt haben das ganze Jahr (Geburten, Sterbefälle und Wanderungen während des Jahres werden ignoriert). In ähnlicher Weise würde die Sterblichkeitsrate berechnet als die Anzahl der Todesfälle durch Krebs in einem Jahr geteilt durch 40.000 Personenjahre.

Eine direkte Berechnung der Inzidenzrate, wie im obigen Beispiel bestimmt, wird als rohe Inzidenzrate bezeichnet, da die Berechnung ohne Berücksichtigung anderer wichtiger Faktoren durchgeführt wird, die sich zwischen verschiedenen Populationen unterscheiden können. Ein wichtiger Faktor beim Vergleich verschiedener Bevölkerungsgruppen ist die unterschiedliche Altersverteilung zwischen den verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Sowohl die Krebsinzidenz als auch die Krebssterblichkeit nehmen im Allgemeinen mit dem Alter deutlich zu, und Vergleiche von Bevölkerungen mit unterschiedlichen Altersverteilungen anhand von Rohraten können daher irreführend sein. Man kann den Einfluss des Alters bei der Berechnung der Inzidenz von Krebs (oder jeder anderen Krankheit) statistisch eliminieren oder reduzieren und einen Vergleich der Krebsinzidenz in Gemeinden oder geografischen Regionen mit unterschiedlicher Altersverteilung oder in derselben Gemeinde mit sich ändernder Altersverteilung ermöglichen . Das Verfahren erfordert eine Anpassung (oder Standardisierung) der Raten, damit sie für die Altersverteilung einer Referenzpopulation repräsentativ sind. Die Referenzpopulationen können willkürlich gewählt werden, um eine beliebige Altersverteilung aufzuweisen, aber typischerweise wird die Standardpopulation oft bequem und praktisch als die Altersverteilung an einem bestimmten Zählungsdatum des relevanten Landes (z. B. US-Volkszählung im Jahr 2000) gewählt. Unterschiedliche altersstandardisierte Raten können dann miteinander verglichen werden, wenn sie auf denselben Referenzstandard angepasst werden. Die Abbildungen 3–1 und 3–2 zeigen Beispiele für altersstandardisierte Krebsinzidenz.

ABBILDUNG 3–1 Vergleich der altersstandardisierten Inzidenzrate ausgewählter Krebsarten in ausgewählten Ländern nach Geschlecht pro 100.000 Personenjahre. Die X-Achse ist in verschiedene Kontinente unterteilt: CAN , Kanada US-CAUC , Vereinigte Staaten Kaukasier US-AA , Vereinigte Staaten Afroamerikaner SWE , Schweden GER , Deutschland JAP , Japan CHN , China (Shanghai Registry) IND , Indien UGA , Uganda EGY , Ägypten (Gharbiah-Register). Z-Achse: dunkelblau, Magenkrebs rot, Darmkrebs grün, Leberkrebs lila, Lungenkrebs hellblau, Prostatakrebs (Männer), Brustkrebs (Frauen).

ABBILDUNG 3–2 Altersstandardisierte Inzidenz- und Mortalitätsraten über 20 Jahre sowie Schätzungen von Inzidenz, Sterbefällen und Prävalenz für das Jahr 2000, Kanada. (oben) Altersstandardisierte Inzidenz- (durchgezogene Linien) und Mortalitätsraten (gestrichelte Linien) für Lungen- (blau), Kolorektal- (grün), Brust- (dunkelrot) und Prostatakrebs (hellrot) in Kanada pro 100.000 Personenjahre für Jahre 1981 bis 2010. ( untere Tabelle ) Für das Jahr 2000, Vorfallfälle, krebsspezifische Todesfälle und Anzahl der vorherrschenden Fälle. *Ein-Jahres-Prävalenz, 2000. (Daten von Canadian Cancer Statistics, 2010.)

Die altersstandardisierte Rate wird häufig in Veröffentlichungen angegeben, da sie Altersunterschiede zwischen Bevölkerungen oder Veränderungen des Alters innerhalb von Bevölkerungen im Laufe der Zeit berücksichtigt. Solche angepassten Raten sollten jedoch eher als relative Indizes denn als tatsächliches Maß für das Auftreten betrachtet werden. Preise können auch innerhalb von Altersgruppen verglichen werden.

Die altersspezifische Inzidenzrate ist definiert als die Inzidenz von Krankheiten in einer bestimmten Altersgruppe, typischerweise werden 5-Jahres-Altersgruppen (0 bis 4, 5 bis 9, 10 bis 14 usw.) verwendet. Diese Methode gibt Aufschluss über das Krankheitsbild im Lebensverlauf, ein valider Vergleich zwischen Populationen ist jedoch nur innerhalb der Altersgruppen möglich.

Die Sterblichkeitsrate ist die Anzahl der Todesfälle, die durch eine bestimmte Krankheit in einer definierten Population verursacht werden, geteilt durch die Anzahl der Personen, bei denen diese bestimmte Krankheit in einem festgelegten Zeitintervall diagnostiziert wurde.Im Zähler werden nur Todesfälle unter den im Zeitintervall diagnostizierten Personen berücksichtigt. Ein Beispiel für eine Sterblichkeitsrate ist bei Brustkrebs zu finden, die in der westlichen Welt bei etwa 25 Personen pro 100 oder 25 % liegt. Das bedeutet, dass innerhalb eines Jahres von 100 Personen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, in einer Population 25 Personen in derselben Population an Brustkrebs gestorben sind. Vergleichen Sie dieses Ergebnis mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, bei dem die Sterblichkeitsrate mehr als 95 % beträgt, dh von 100 Personen mit der Diagnose Bauchspeicheldrüsenkrebs werden mehr als 95 Patienten gestorben sein.

3.2.2 Prävalenz

Die Prävalenz ist definiert als der Anteil einer Bevölkerung, die zu einem bestimmten Zeitpunkt an einer Krankheit leidet (Prävalenzfälle geteilt durch Bevölkerungsgröße), wobei die Prävalenzfälle sowohl neue Krankheitsfälle als auch die Anzahl der zuvor diagnostizierten Fälle umfassen, die in einer Population noch am Leben sind . Die Einbeziehung aller noch lebenden Fälle als Prävalenzfälle setzt voraus, dass keine Fälle als geheilt gelten können. Dies wirft die Frage auf, ob Langzeitüberlebende von Krebs in die Prävalenzgruppe bei der Prävalenzberechnung einbezogen werden sollten. Angesichts der verfügbaren Daten (die möglicherweise keine Behandlungsinformationen enthalten) sollten Entscheidungen getroffen werden, die sicherstellen, dass die Prävalenzberechnung die Krankheitslast in der Bevölkerung angemessen widerspiegelt. Zum Beispiel kann man Prävalenzfälle als solche definieren, die am Ende eines bestimmten Zeitraums (zB der letzten 5 Jahre) diagnostiziert wurden und noch am Leben sind.

Die Prävalenz ist eine Funktion sowohl der Krebsinzidenz als auch der Krebsüberlebensrate (dh wie lange die Person mit der Krankheit oder der Chronizität der Krankheit lebt). Obwohl Lungenkrebs beispielsweise zu den häufigsten Krebsarten in der westlichen Welt zählt, ist seine Prävalenz niedriger als die von Prostatakrebs, Brustkrebs und Darmkrebs, da Lungenkrebs eine so tödliche Krankheit ist. Sowohl die Krebsinzidenz als auch die Krebsprävalenz sind wichtige Messgrößen. Die Krebsinzidenz spiegelt wider, wie häufig Krebs in einer Bevölkerung auftritt und welche Auswirkungen präventive Maßnahmen und die Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten im Zusammenhang mit der Erstdiagnose und -behandlung haben. Im Gegensatz dazu kann die Krebsprävalenz wichtig sein, wenn man die Gesamtbelastung einer Krebserkrankung für ein globales Gesundheitssystem und die längerfristigen Auswirkungen auf Überlebende betrachtet.

Abbildung 3–2 zeigt den Zusammenhang zwischen Inzidenz, Mortalität und Prävalenz. Bei Lungenkrebs nähert sich die gestrichelte Linie (Sterblichkeitsrate) den durchgezogenen (Inzidenzrate) Linien, was eine niedrige Überlebensrate (von etwa 10 bis 20 %) darstellt. Die niedrige Überlebensrate führt zu einer geringen Krankheitsprävalenz in der Bevölkerung, da ein hoher Anteil der Lungenkrebspatienten an ihrer Krankheit stirbt, was zu wenigen Langzeitüberlebenden führt. Bei Prostata-, Brust- und Dickdarmkrebs liegen die altersstandardisierten Inzidenzraten aufgrund der hohen Überlebensraten (alle über 40 %) deutlich über den entsprechenden Mortalitätsraten. In der Abbildung waren sowohl die altersstandardisierte Inzidenz von Prostatakrebs als auch die Inzidenz-Mortalitäts-Lücke für Prostatakrebs bei Männern ähnlich den gleichen Indikatoren für Brustkrebs bei Frauen. Da die Prävalenz eine Funktion von Inzidenz und Überlebensrate ist, hätte man im Jahr 2000 eine ähnliche Prävalenz von Prostatakrebs- und Brustkrebspatientinnen erwartet. Dennoch gab es bei Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu Prostatakrebspatientinnen etwa 50 % mehr Prävalenz. Die Gründe für dieses Ergebnis sind (a) Frauen leben im Durchschnitt länger als Männer und (b) das mittlere Alter bei der Diagnose von Brustkrebs ist niedriger als das von Prostatakrebs. So kann eine Brustkrebspatientin im Jahr 2000 durchschnittlich länger leben als eine Prostatakrebspatientin, was zu einer höheren Prävalenz von Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu Prostatakrebspatientinnen führt (siehe Abb. 3–2). Dieser Aspekt der Überlebensrate verknüpft Inzidenz, Mortalität, Sterblichkeitsraten und Überlebensmerkmale mit Prävalenzraten.

3.2.3 Die Rolle der Stichprobenziehung

Ein Hauptaugenmerk der Epidemiologie besteht darin, Assoziationen zu identifizieren, die für eine ganze Bevölkerung gelten. Optimalerweise würde man Expositions- und Krankheitsstatusdaten von jedem Mitglied dieser Population sammeln. Wenn die gesammelten Informationen korrekt sind, sind alle gefundenen Assoziationen wahr.

In der realen Welt ist es nicht möglich, Daten aus der gesamten Bevölkerung zu sammeln, und es wird eine Teilmenge der Bevölkerung untersucht. Selbst bei den umfassendsten nationalen Volkszählungsdaten aus Ländern, die die Durchführung einer Volkszählung verpflichtend machen, werden bestimmte Personen dies verweigern (normalerweise die Entrechteten, diejenigen, die sich nicht legal im Land aufhalten, und alle Gruppen, die der staatlichen Aufsicht verdächtig sind). In vielen Fällen werden aus Kosten- und Machbarkeitsgründen grundlegende Volkszählungsdaten von möglichst vielen Personen erhoben, während detaillierte umfassende Informationen von einer Untergruppe der Bevölkerung erhoben werden. Die Probenahme ist daher ein wesentlicher Bestandteil epidemiologischer Analysen. Das Ziel der Stichprobenziehung besteht darin, eine Untergruppe der Bevölkerung zu bewerten, bei der die Expositions- und Krankheitsstatusinformationen für die zugrunde liegende Bevölkerung repräsentativ sind. Im Idealfall sollten die in der Stichprobe gefundenen Ergebnisse die wahren Zusammenhänge in der zugrunde liegenden Grundgesamtheit vollständig widerspiegeln. Wenn die Ergebnisse unterschiedlich sind, können Verzerrungen und Messfehler diese Diskrepanzen erklären.

3.2.4 Arten von Verzerrungen

Eine Studie ist verzerrt, wenn die Ergebnisse von der Wahrheit abweichen. In der Epidemiologie kann Bias als Verzerrung von Risikoschätzungen von ihren wahren Werten betrachtet werden. Voreingenommenheit kann sich auf die Identifizierung von Fällen, die Messung der Exposition, eine unsachgemäße Analyse der Ergebnisse oder systematische Fehler bei der Datenerhebung und -eingabe beziehen. Es wurden viele verschiedene Arten von Verzerrungen beschrieben (Sackett, 1979, Szklo und Nieto, 2007). Wir beschreiben die wichtigsten Arten von Bias, die in Beobachtungsstudien gefunden wurden, einschließlich Confounding, Selection und Information Bias.

3.2.4.1 Verzerrung aufgrund von Confounding Eine wichtige Verzerrung in Beobachtungsstudien ergibt sich aus Confounding, definiert als die Verzerrung der Wirkung einer Exposition auf das Risiko (von Krankheit oder Ausgang), die aufgrund einer Assoziation mit anderen Faktoren, die ein solches Risiko beeinflussen, entsteht. Confounding kann zu falschen Assoziationen führen, echte Assoziationen maskieren oder die Stärke einer Assoziation verzerren. Eine Variable gilt als Störfaktor, wenn sie mit dem untersuchten potenziellen krankheitsbezogenen Faktor (entweder kausal oder nicht kausal) und mit dem interessierenden Ergebnis (entweder Krankheitsrisiko oder dessen Ergebnis) in kausalem Zusammenhang steht. Ein Beispiel für einen Confounder ist das Rauchen bei Lungenkrebs (Abb. 3–3 A ). Angenommen, wir untersuchen den Zusammenhang zwischen Zahnverlust und Lungenkrebsrisiko. Zahnverlust, ein Zeichen für mangelnde Hygiene, wird stark mit starkem Rauchen in Verbindung gebracht. Wir können daher einen Zusammenhang zwischen Zahnverlust und Lungenkrebs nur deshalb finden, weil beide mit starkem Rauchen in Verbindung gebracht werden. In Wirklichkeit führt Zahnverlust nicht zur Entwicklung von Lungenkrebs, aber sein Zusammenhang mit dem Rauchen lässt den Eindruck entstehen, dass er mit dem Lungenkrebsrisiko zusammenhängt, während der wahre Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs besteht.

ABBILDUNG 3–3 Confounding in epidemiologischen Studien. Der Störfaktor bezieht sich sowohl auf die Exposition von Interesse als auch auf die Krankheit oder das Ergebnis. Beispiel A spiegelt Verwirrung durch Rauchen wider. Beispiel B ist kein Beispiel für eine Verwechslung, da die Bronchialdysplasie im kausalen Weg liegt, der zu Lungenkrebs führt.

Eine Variable gilt nicht als Störfaktor, wenn sie im gleichen Kausalpfad liegt wie der untersuchte potenzielle krankheitsbezogene Faktor. Beispielsweise ist die Bronchialdysplasie ein Vermittler auf dem Weg zwischen Rauchen und Lungenkrebs und somit kein Confounder (siehe Abb. 3–3 B ).

Zusammenfassend gibt es 3 Kriterien dafür, dass eine Variable ein Confounder ist:

1. Ein Störfaktor muss ein Risikofaktor für die Krankheit sein

2. Ein Störfaktor muss mit der untersuchten Exposition in der Quellpopulation verbunden sein und

3. Ein Störfaktor sollte kein Zwischenfaktor in einem Kausalpfad zwischen Exposition und Krankheit sein.

Mit Confounding kann auf unterschiedliche Weise umgegangen werden. Personen mit einer Krankheit (z. B. Krebsfälle) und Personen ohne Krankheit (z. B. gesunde Kontrollpersonen) können auf potenzielle Störfaktoren der Exposition (z. B. Alter und Geschlecht werden in einer Fall-Kontroll-Studie üblicherweise abgeglichen) abgeglichen werden, um Störfaktoren zu reduzieren oder zu eliminieren durch diese Variablen, oder die Daten können innerhalb bestimmter Schichten der Störvariablen analysiert werden (z. B. nach ethnischer Gruppe stratifizierte Analysen). Darüber hinaus kann man Confounding mit Hilfe der multiplen Regressionsanalyse kontrollieren, die in Abschnitt 3.3.3 diskutiert wird.

3.2.4.2 Auswahl- und Informationsverzerrung Manchmal weichen die Analyseergebnisse einer Stichprobe von den wahren Zusammenhängen in der zugrunde liegenden Grundgesamtheit ab. Dies kann auf Stichprobenprobleme zurückzuführen sein, bei denen die ausgewählte Stichprobe nicht die zugrunde liegende Grundgesamtheit repräsentiert. Der Selektionsbias bezieht sich auf systematische Unterschiede zwischen denjenigen, die an der Studie teilgenommen haben, und denen, die theoretisch für die Studie in Frage kommen sollten (einschließlich derer, die nicht teilnehmen). Ein Beispiel für Stichprobenverzerrungen ergibt sich aus der Rekrutierung von Fällen aus einer chirurgischen Klinik, um die gesamte Population von Magenkrebs zu repräsentieren. Da Chirurgen im Allgemeinen mehr Patienten im Frühstadium (dh diejenigen, die operierbar sind) sehen, wird die Population auf Patienten im Frühstadium ausgerichtet sein, während die gesamte Population von Patienten mit Magenkrebs für die Studie in Frage kommt.

Informationsverzerrungen treten als Folge von Fehlern bei der Beschaffung der benötigten Informationen auf, die oft als Fehlklassifizierung oder Klassifikationsfehler bezeichnet werden. Manchmal können diese Fehlklassifikationen zu Ergebnissen aus Studien führen, die nicht die wahren Zusammenhänge in der zugrunde liegenden Population wiedergeben. Ein Beispiel für Informationsverzerrung tritt auf, wenn Lungenkrebspatienten ihre Asbestexposition (im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen) überschätzen, während sie ihre eigene Geschichte des Zigarettenrauchens unterschätzen (vielleicht um ihre eigene Schuld an der Entwicklung dieser Krankheit zu verringern). Der resultierende Effekt ist ein kleineres als wahres Risiko im Zusammenhang mit kumulativem Rauchen und ein übertriebenes Risiko im Zusammenhang mit Asbest. Dieser Bias betrifft insbesondere Fall-Kontroll-Studien (siehe Abschnitt 3.4.3), bei denen Fälle nach ihrer Diagnose rekrutiert werden, und wird als Recall-Bias bezeichnet. Ein solcher Bias wäre nicht gegeben, wenn Personen vor der Krebsentstehung nach ihrem Expositionsstatus gefragt würden (wie bei Kohortenstudien siehe Abschn. 3.4.2). Ein weiteres Beispiel für Informationsverzerrungen kann die Auswertung eines molekularen Tests sein. Angenommen, der molekulare Test kategorisiert Personen in 3 Stufen: A, B und C. Da der Test jedoch nicht richtig kalibriert ist, werden eine Reihe von B-Testergebnissen als C-Ergebnisse falsch klassifiziert, während B-Ergebnisse niemals als A-Ergebnisse klassifiziert werden. Der resultierende Fehler ist seiner Natur nach gerichtet (dh nicht zufällig).

Obwohl systematische Fehler wie Selektionsbias und differentielle Fehlklassifikationen zu Verzerrungen in epidemiologischen Studien führen können, können auch zufällige Fehler die Ergebnisse epidemiologischer Studien verzerren. Der Zufallsfehler ist die zufällige Abweichung zwischen dem beobachteten Wert (in der Stichprobe) und seinem wahren Wert (in der zugrunde liegenden Grundgesamtheit). Je größer der Zufallsfehler, desto ungenauer das Ergebnis.

Die Beurteilung der Krebsdiagnose sollte einigermaßen genau sein, da die Diagnose im Allgemeinen durch einen Pathologiebericht bestätigt wird. Die Feststellung der Todesursache kann problematischer sein, wenn Sterbeurkunden verwendet werden. Die Bewertung der Exposition kann besonders problematisch sein, und die Fehleinstufung von Probanden in Bezug auf ihre Exposition kann umfangreich sein. Die Erinnerung an bestimmte frühere Expositionen, wie z. B. die Ernährung, kann einen beträchtlichen Zufallsfehler zeigen. Der Fehler bei der Messung von Biomarkern hängt nicht nur von der Genauigkeit des Bioassays ab, sondern auch davon, wie gut eine einzelne Messung die Langzeitspiegel des Biomarkers widerspiegeln kann. Die Latenzzeit für Krebs kann viele Jahre betragen und eine einzelne Messung eines Biomarkers während des Lebens einer Person kann die langfristigen Werte möglicherweise nicht effektiv darstellen.

Im Allgemeinen führt die Fehlklassifizierung einer dichotomen (d Extrem kann das Ergebnis über Null hinaus in die entgegengesetzte Richtung gehen. Die Fehlklassifizierung einer mehrstufigen Exposition kann jedoch zu Fehlern in jede Richtung führen. Bemühungen, die Genauigkeit der Expositionsbewertung zu erhöhen oder die Verwendung großer Proben, die die abgeschwächten Assoziationen erkennen können, sind die einzigen Möglichkeiten, dieses Problem anzugehen. Wir diskutieren einige der neueren Strategien in Abschnitt 3.7.2. Tabelle 3–1 definiert und beschreibt andere gängige Beispiele für Auswahl- und Informationsverzerrungen.

TABELLE 3–1 Arten von Selektions- und Informationsverzerrungen in epidemiologischen Studien.

3.2.4.3 Verzerrungen bei der Krebsfrüherkennung Zwei besondere Ursachen für Verzerrungen hängen mit der Krebsfrüherkennung zusammen. Diese Verzerrungen können Inzidenz, Prävalenz, Mortalität und Überlebensraten beeinflussen. Wie Abbildung 3–2 zeigt, hatten die Prostatakrebs-Inzidenzraten beispielsweise zwei separate Spitzen (1993 und 2001). Jeder Peak stand im Zusammenhang mit der klinischen Einführung eines Screening-Tests basierend auf den Serumspiegeln des Prostata-spezifischen Antigens (PSA). Der erste Peak folgte der anfänglichen Einführung des PSA-Tests, während der zweite Peak durch vermehrte PSA-Tests im Zusammenhang mit der Publizität über die Prostatakrebsdiagnose eines prominenten kanadischen Politikers erklärt werden kann (Canadian Cancer Society, 2010). Neue Screening-Techniken können dazu führen, dass Personen mit subklinischem Prostatakrebs früher diagnostiziert werden als traditionell erwartet. Ohne das Screening würde der Prostatakrebs zu einem späteren Zeitpunkt entdeckt, wenn der subklinische Krebs groß genug wird, um Symptome zu erzeugen und mit früheren Methoden erkannt zu werden. Zum Zeitpunkt der klinischen Einführung eines solchen Screenings kann das Überleben verlängert werden, da das Screening einen echten Vorteil bietet und die Heilungsrate wirklich gestiegen ist. Allerdings erschweren 2 mögliche Verzerrungen die Interpretation der Ergebnisse. Vorlaufzeiten und Überdiagnosen können zum Teil für diese Spitzen verantwortlich sein.

Lead-Time-Bias bezieht sich auf das Auftreten eines längeren Überlebens nach der Diagnose, das auf eine Diagnose zu einem früheren Zeitpunkt im Verlauf der Krankheit zurückzuführen ist, und somit auf eine längere Zeit, während der der Patient den Krebs hat, anstatt auf ein verbessertes Ansprechen auf die Behandlung . Die Tatsache, dass die Früherkennung dem Patienten nicht unbedingt klinisch nützt, weil der Patient gleichzeitig mit oder ohne Screening gestorben sein kann, ist ein wichtiger Aspekt bei der Bewertung von Krebsvorsorgeprogrammen. Im Rahmen des Screenings tritt ein Langzeit-Bias auf, wenn gescreente Probanden mit besserer Prognose von einem Screening-Programm erkannt werden. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass außerhalb des Screening-Programms schneller wachsende (und tödlichere) Krebserkrankungen diagnostiziert werden, was zu einem besseren Überleben der gescreenten Personen führt (siehe Kap. 22, Abschn. 22.3.3).

Screening kann auch zu einem Überdiagnose-Bias führen. Das PSA-Screening kann zur Erkennung subklinischer Fälle von Prostatakrebs führen, die bei Personen, die schließlich an einer nicht verwandten Ursache gestorben wären, klinisch nie diagnostiziert worden wären. Nichtsdestotrotz führt eine Überdiagnose zu einem Anstieg der Krebsinzidenz, einer scheinbar verlängerten Überlebenszeit nach der Diagnose (und daher einer offensichtlichen Verringerung der Sterblichkeitsraten) und einer größeren Prävalenz der Krankheit, alles als Ergebnis der neuen Entdeckung einer zuvor subklinischen Krankheit, die keine echte klinische Relevanz.

3.2.5 Geografische Variation

Geografische Unterschiede in der Krebsinzidenz können auf Unterschiede in der Prävalenz der zugrunde liegenden Ursachen, einschließlich umweltbedingter und ethnischer (dh genetischer) Unterschiede, oder auf Unterschiede in den diagnostischen Kriterien zurückzuführen sein. Darüber hinaus kann der geografische Vergleich durch Unterschiede im Screening erschwert werden, die durch die Erkennung okkulter Erkrankungen in der Regel einen viel größeren Einfluss auf die Inzidenz als auf die Mortalität haben (s. Kap. 22, Abschn. 22.3.3). Abbildung 3–1 zeigt die altersstandardisierte Inzidenzrate für ausgewählte Krebszentren und Länder. Einige große Unterschiede sind zwischen den Ländern zu beobachten, und es kann auch innerhalb der Länder große Unterschiede geben: Beispielsweise variiert die Rate von Speiseröhrenkrebs im Iran um das Zehnfache (Saidi et al., 2000). In einem anderen Beispiel, das in Abbildung 3–4 dargestellt ist, gibt es erhebliche geografische Unterschiede bei den Inzidenzraten von Leberkrebs (Ferlay et al., 2010). Die höchsten Inzidenzraten werden in Afrika südlich der Sahara und in asiatischen Ländern wie China (

25 pro 100.000 Personenjahre), Thailand (

30 pro 100.000 Personenjahre) und Taiwan (

35 pro 100.000 Personenjahre), während in Europa und Nordamerika niedrigere Raten beobachtet werden. Diese Variation wird teilweise durch die Prävalenz chronischer Infektionen mit dem Hepatitis-B- und -C-Virus (HBV und HCV) erklärt, die mit 80 bis 95 % der Leberkrebserkrankungen (hepatozellulären Krebs) ursächlich verbunden sind (Maupas und Melnick, 1981). In ähnlicher Weise kann die Variation von Gebärmutterhalskrebs teilweise durch die Prävalenz des humanen Papillomavirus (HPV) erklärt werden, da wir heute wissen, dass Gebärmutterhalskrebs stark mit einigen der onkogenen Genotypen von HPV assoziiert ist (Munoz et al., 2003). Infektion und Krebs werden in Abschnitt 3.5.1 (s. Kap. 6, Kap. 6.2.3) näher beschrieben.

ABBILDUNG 3–4 Globale Variation der Inzidenz von Leberkrebs. Jährliche altersstandardisierte Inzidenzrate pro 100.000 Personenjahre in verschiedenen Ländern von Leberkrebs. (Aus Ferlay et al, 2010 mit Genehmigung.)

3.2.6 Zeittrends

Abbildung 3–2 zeigt die altersstandardisierte Inzidenzrate (ASIR) der häufigsten Krebsherde in Kanada bei Männern und Frauen in den letzten 20 Jahren. Die Lungenkrebsinzidenzraten bei Männern sind seit Mitte der 1980er Jahre stetig von etwa 90 auf 65 pro 100.000 Personenjahre im Jahr 2010 zurückgegangen, während die Lungenkrebsinzidenzrate bei Frauen von etwa 25 pro 100.000 auf 48 pro 100.000 Personenjahre im Jahr 2010 weiter ansteigt (Kanadische Krebsgesellschaft, 2010). Die langfristige Projektion deutet darauf hin, dass sich dieser Trend allmählich abflacht. Dieses Muster entspricht den Mustern des Tabakkonsums bei Männern und Frauen mit einer Verzögerungszeit von ca. 20 Jahren. Im Gegensatz dazu sind die Darmkrebsraten im gleichen Zeitraum relativ stabil geblieben. Die Inzidenz von Brustkrebs hat in diesem Zeitraum leicht zugenommen. Veränderungen der Prostatakrebs-Inzidenzraten im Zeitverlauf wurden bereits in Abschnitt 3.2.4.3 diskutiert.

Weltweit ist die Inzidenzrate von Magenkrebs bei Männern in den letzten 30 bis 40 Jahren zurückgegangen. Ungeachtet des stetigen Rückgangs war Magenkrebs im Jahr 2008 nach Lungen-, Brust- und Darmkrebs immer noch die vierthäufigste Krebserkrankung weltweit (Ferlay et al., 2010). Im Gegensatz dazu nimmt die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs unter allen Krebsarten am schnellsten zu und hat sich bei Frauen in den letzten 10 Jahren sowohl in Europa als auch in Teilen der Vereinigten Staaten verdoppelt (Lundgren et al., 2003, Davies und Welch, 2006). Die Zunahme der Inzidenz von Schilddrüsenkrebs wird hauptsächlich beim papillären Schilddrüsenkrebs beobachtet und kann eine Folge der veränderten morphologischen Erkennung dieses Tumors sein (Lundgren et al., 2003).Ein häufigerer Einsatz der medizinischen Bildgebung kann auch zur erhöhten Erkennung von asymptomatischen Krebserkrankungen im Frühstadium beitragen. Die Mortalität bei Schilddrüsenkrebs zeigte im gleichen Zeitraum keinen Anstieg.

Neben Krebserkrankungen bei Erwachsenen haben jüngste Veröffentlichungen, die auf dem Automatisierten Krebsinformationssystem mit Schwerpunkt auf Krebs bei Kindern basieren, detaillierte Statistiken über die wichtigsten Krebserkrankungen bei Kindern in Europa zwischen 1978 und 1997 bereitgestellt (Kaatsch et al., 2006). Diese Analyse, basierend auf 33 Krebsregistern in 15 europäischen Ländern, zeigte eine erhöhte Rate an Krebs im Kindesalter in allen Regionen für die Mehrheit der Tumorarten, einschließlich Weichteilsarkome (jährliche Zunahme 1,8 %), Hirntumore, Tumoren der sympathisches Nervensystem, Keimzelltumoren und Leukämien (jährliche Zunahme 0,6%). Diagnosemethoden können den Aufwärtstrend nur teilweise erklären, und Faktoren wie veränderter Lebensstil und Umweltbelastungen können wichtig sein.

3.3 ANALYTISCHE EPIDEMIOLOGIE

3.3.1 Vergleichende Basisansätze: Relatives Risiko, Odds Ratio

Das relative Risiko misst das Risiko in einer Gruppe, die einem potenziellen krankheitsbezogenen Faktor ausgesetzt ist, und vergleicht es mit dem Risiko in einer Gruppe, die dem Faktor nicht (oder mit geringerer Exposition) ausgesetzt ist. Das Risiko selbst kann darin bestehen, eine bestimmte Krebserkrankung zu entwickeln oder ein bestimmtes Krebsergebnis zu erreichen. In einer bevölkerungsbezogenen Studie zum Krebsrisiko werden Personen, die an Krebs erkranken, und solche, die dies nicht tun, gemäß ihren Ausgangswerten, die lange vor der Entwicklung einer Krebserkrankung durchgeführt werden, in exponierte und nicht exponierte Gruppen eingeteilt. In einer Populationsstudie zum Krebsergebnis werden Personen, die ein spezifisches Ergebnis entwickeln (z. B. Ansprechen auf die Therapie oder Arzneimitteltoxizität) und diejenigen, die dies nicht tun, in exponierte und nicht exponierte Gruppen eingeteilt. In beiden Beispielen kann das relative Risiko dann berechnet werden, indem das Erkrankungsrisiko (oder das Ergebnis) in der exponierten Gruppe durch das Erkrankungsrisiko (oder das Ergebnis) in der nicht exponierten Gruppe geteilt wird, wie in Abbildung 3–5 dargestellt. Ein weiteres verwandtes Maß für das relative Risiko ist das Zinsverhältnis. Sie kann berechnet werden, wenn Krankheitsraten (z. B. Inzidenzraten) (Abschnitt 3.2.1) verfügbar sind, indem die Krankheitsrate in einer Gruppe, die einem bestimmten Faktor ausgesetzt ist, durch die Rate in einer Gruppe geteilt wird, die nicht exponiert ist oder eine niedrigere Exposition hat zum gleichen Faktor. Das Ratenverhältnis ist nützlich, um Bevölkerungen in bestimmten geografischen Gebieten mit unterschiedlichen Expositionen (z. B. Zigarettenrauchen oder industrielle Umweltverschmutzung) zu vergleichen.

ABBILDUNG 3–5 Berechnung des relativen Krankheitsrisikos. (Die Buchstaben A , B , C und D beziehen sich auf die Anzahl der Fächer in jeder Gruppe.)

Ein relatives Risiko von 1 (oder genauer ein relatives Risiko, das sich statistisch nicht von 1 unterscheidet) zeigt an, dass in der exponierten Gruppe kein nachweisbares erhöhtes Erkrankungsrisiko (oder Outcome) nachweisbar ist. Ein relatives Risiko von mehr als 1 zeigt an, dass das Risiko bei den exponierten Gruppen erhöht ist, und ein relatives Risiko von weniger als 1 weist auf ein geringeres Risiko in exponierten gegenüber nicht exponierten Gruppen hin. Je weiter der Wert von 1 entfernt ist (entweder sehr große Zahlen oder sehr kleine Zahlen), desto stärker ist die Assoziation.

Innerhalb der Gesamtpopulation oder einer repräsentativen Teilmenge kann das relative Risiko direkt berechnet werden, da die Größe der exponierten und nicht exponierten Gruppen, aus denen Krebsfälle hervorgegangen sind, bekannt ist. Wenn eine Studie hingegen Fälle aus einer Population auswählt und sie dann mit einer ausgewählten Kontrollgruppe vergleicht, kann die Größe der zugrunde liegenden exponierten und nicht exponierten Gruppen in der Population und damit das relative Risiko nicht direkt berechnet werden. Stattdessen muss das Odds Ratio wie in Abbildung 3–6 dargestellt berechnet werden.

ABBILDUNG 3–6 Berechnung des Odds Ratio. (Die Buchstaben A, B, C und D beziehen sich auf die Anzahl der Fächer in jeder Gruppe.)

Die Odds Ratio wird im Allgemeinen als ungefähres Maß für das relative Risiko angegeben. Diese Näherung ist gültig, wenn die Prävalenz der Krankheit in der Bevölkerung relativ niedrig ist, typischerweise weniger als 10 %. Obwohl die Prävalenz aller Krebsarten zusammen in den meisten westlichen Bevölkerungsgruppen relativ hoch ist, ist die Prävalenz jedes einzelnen Krebses relativ gering. Diese Näherung lässt sich demonstrieren, indem man mit Gleichung 3.1 für die Berechnung des relativen Risikos beginnt. Wenn die Krankheit selten ist, wird nur eine kleine Änderung der resultierenden Schätzung beobachtet, wenn sowohl A (Personen mit Exposition und Krankheit) als auch C (Personen ohne Exposition und Krankheit) vom Nenner des ersten und zweiten Teils von entfernt werden die Gleichung (Gl. 3.2). Die resultierende Gleichung kann so umgestellt werden, dass sie mit der Gleichung für das Odds Ratio (Gl. 3.3) identisch ist.

Das relative Risiko und die Odds Ratio zeigen eine starke Assoziation und sind für Analysen der Beziehungen von Biomarkern mit der Krankheit ebenso geeignet wie für klinisch-epidemiologische Beziehungen.

3.3.2 Wahrscheinlichkeit, Verteilungen und Assoziationstests

Nehmen wir an, im Südpazifik leben genau 1000 erwachsene Insulaner (ab 18 Jahren) auf einem abgelegenen Atoll (Insel A). Auf dieser Insel leiden 400 Menschen an Bluthochdruck. Wenn es uns erlaubt ist, bei 100 Insulanern Bluthochdruck zu überprüfen (dh die Bevölkerung zu untersuchen), können wir 40 mit Bluthochdruck erhalten, aber wir können zufällig auch 39, 38, 37 oder 41, 42, 43 Personen mit Bluthochdruck, aber es wäre höchst unwahrscheinlich, dass entweder keine oder alle 100 Personen mit Bluthochdruck zu bekommen sind. Wenn wir das Experiment eine Million Mal wiederholen und jedes Mal 100 Personen nach dem Zufallsprinzip untersuchen, sind das häufigste Ergebnis 40 Personen mit hohem Blutdruck, während andere Ergebnisse, die weiter von 40 (in beide Richtungen) entfernt sind, weniger häufig sind. Diese Ergebnisse bilden, wenn sie aufgetragen werden, eine Form ähnlich einer Normalverteilung oder Wahrscheinlichkeitskurve (Anmerkung: Bei zwei möglichen Ergebnissen, hypertensiv oder nicht hypertensiv, ist die Verteilung tatsächlich binomial, aber angesichts der großen Anzahl von Daten ungefähr gleich der Normalverteilung , was zu einer glockenförmigen [normalen] Kurve führt, siehe Abb. 3–7). Wenn wir einen Wert aus einer Stichprobe erhalten, der außerhalb eines bestimmten Wertebereichs liegt, könnten wir daraus schließen, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass der Wert von einer Population stammt, die der Population von Insel A ähnlich ist. Dieser Bereich wird herkömmlicherweise als das 95 %-Konfidenzintervall gewählt, wobei in diesem Fall die oberen und unteren 2,5 % der Werte als zu unterschiedlich angesehen werden, um wahrscheinlich von der Insel-A-Population zu stammen. Unter verschiedenen Umständen und je nach experimentellem Design jeder Studie können unterschiedliche Verteilungen oder Kurven besser geeignet sein, ebenso wie unterschiedliche Bereiche von Konfidenzintervallen.

ABBILDUNG 3–7 Normalverteilungs-Approximation der Binomialverteilung für eine Stichprobe von 100 Patienten für einen Anteil von 40 %. Nehmen Sie an, dass eine zugrunde liegende erwachsene Bevölkerung eine Hypertonie-Prävalenz von 40% hat. Die Forscher nahmen wiederholt und nach dem Zufallsprinzip 100 Personen aus dieser Population (Insel A) und berichteten über die Prävalenz von Bluthochdruck in jeder Stichprobe. Die X-Achse zeigt die Anzahl der Hypertoniker in jedem Satz von 100. Die Y-Achse zeigt den Anteil der Proben mit dieser Anzahl von Hypertonikern. Das 95 %-Konfidenzintervall (in das 95 % dieser Stichproben fallen, etwa um den Median von 40) wird zwischen den rot gepunkteten Linien angezeigt. Die Ergebnisse im gelben Balken stellen den Anteil der Proben dar, die 29 Hypertoniker (Insel B) hatten.

Wenn wir auf einer Schwesterinsel (Insel B) mit 1000 Einwohnern einmal 100 Personen untersuchen und feststellen, dass 29 von ihnen Bluthochdruck haben (Abb. 3–7, gelber Balken), sind die Personen auf Insel B ähnlich wie Insel A? Aus Abbildung 3–7 geht hervor, dass die Wahrscheinlichkeit, dass dies passiert, wenn die Bevölkerung der beiden Gruppen von Inselbewohnern das gleiche Risiko für Bluthochdruck aufweist, außerhalb des 95-%-Konfidenzintervalls liegt. Wir schließen daraus, dass die Bevölkerung von Insel B ein anderes Bluthochdruckrisiko hat als die Bevölkerung von Insel A.

Ein Chi-Quadrat (χ 2 ) und ein t-Test sind unterschiedliche Assoziationstests. Jede basiert auf einer zugrunde liegenden Verteilung und vergleicht das Ergebnis einer Gruppe mit dem einer anderen. Die Tests werden als signifikant angesehen, wenn die beiden Gruppen als zu unterschiedlich angesehen werden, als dass die interessierende Variable aus derselben zugrunde liegenden Grundgesamtheit stammen könnte. Chi-Quadrat-Tests bewerten Variablen, die diskrete kategoriale Werte sind (dh Ex-Raucher, derzeitiger Raucher, nie Raucher oder männlich, weiblich), während t-Tests kontinuierliche Variablen (z. B. Hormonspiegel, Alter) bewerten.

3.3.3 Regressionsansätze

Manchmal möchte man mehr als eine Variable oder einen Faktor (auch als Prädiktor oder unabhängige Variable bekannt) gleichzeitig mit dem Krankheitsrisiko oder -ergebnis (der abhängigen Variable) vergleichen. Chi-Quadrat- und t-Tests können jeweils nur 1 Variable auswerten. Regressionstechniken sind statistische Methoden, um den Zusammenhang mehrerer potenzieller krankheitsbezogener Faktoren mit der Krankheit oder dem Krankheitsverlauf zu untersuchen. Die multivariate Regressionsanalyse ermöglicht auch die gleichzeitige Einbeziehung vieler Kovariaten (dh Faktoren), die für die Kontrolle von Confounding wesentlich sind. Im Wesentlichen ermöglicht dies die Berücksichtigung (und Anpassung) mehrerer Faktoren in derselben Analyse. Das Einbeziehen mehrerer Variablen in dasselbe Modell entspricht der Frage, was die wahre Assoziation des interessierenden Faktors ist, wenn viele andere Prädiktorvariablen gleichzeitig zusammen betrachtet werden. Bei Biomarker- und Bioprobenanalysen können solche interessierenden Faktoren Proteinspiegel, immunhistochemische Färbemuster, serologische Spiegel, Keimbahnvariation, somatische Mutationen und epigenetische Marker umfassen, während klinisch-epidemiologische Faktoren Alter, Geschlecht, Patientenkomorbiditäten und allgemeiner Gesundheitszustand, Tumorgrad und histologischer Subtyp, Krankheitsstadium bei Diagnose und Behandlung.

Regressionsmodelle folgen im Allgemeinen einem gemeinsamen Muster. Gleichung 3.4 stellt eine univariate Analyse dar, bei der x den Wert der unabhängigen (Prädiktor-)Variablen darstellt, während y die abhängige (Ergebnis-)Variable darstellt. β 0 ist eine nominale Konstante, während β 1 die Assoziation zwischen x und y im Modell darstellt und ihr Wert eine Konstante ist, die als Teil der Regressionsanalyse generiert wird. Je mehr der Wert von β 1 von 0 abweicht (sei es ein großer positiver oder ein großer negativer Wert), desto stärker ist der Zusammenhang zwischen x und y.

In Gleichung 3.5 enthält ein einzelnes Modell nun insgesamt mehrere ( n ) unabhängige Variablen als Prädiktoren für das Ergebnis y . Dieser Modelltyp ist nützlich, wenn alle n Variablen als Prädiktoren für das Ergebnis y ausgewertet werden. Zu anderen Zeiten interessiert man sich nur für die Assoziation zwischen y und einer einzelnen Prädiktorvariablen x 1 , während die anderen Variablen x 2 … x potenzielle Störfaktoren darstellen. Daten für jeden Studienteilnehmer (dh Werte für x 1 bis x n und für y ) werden in die Regressionsanalyse eingebracht, und Werte für β 0 bis β n werden als Teil des Regressionsmodells generiert.

Tabelle 3–2 beschreibt die verschiedenen Formate, in denen die unabhängigen Prädiktoren x n in ein Regressionsmodell integriert werden. Tabelle 3–3 fasst das Format der Ergebnisvariablen y zusammen, die die Art der Regression bestimmt.

TABELLE 3–2 Verschiedene Formate für die unabhängige Variable x n .

TABELLE 3–3 Die Beziehung zwischen der Art der Ergebnisvariablen und dem Regressionsmodell.

Alle Regressionsanalysen müssen Annahmen über die Art der zugrunde liegenden Variablen x und y treffen. Lineare Regressionsanalysen gehen beispielsweise davon aus, dass eine kontinuierliche, unabhängige xn-Variable eine lineare Beziehung zur y-Ergebnisvariablen hat. Wenn dies nicht der Fall ist, muss die x-Variable möglicherweise in ein Format transformiert werden, in dem eine lineare Beziehung zwischen x n und y existiert. Dies kann das Ziehen der Quadratwurzel oder das Ziehen der logarithmischen Funktion von x umfassen. In einem anderen Beispiel kann der Zusammenhang zwischen dem durchschnittlichen Erwachsenengewicht und dem Krebsrisiko das Ergebnis eines Schwellenwerteffekts sein, in welchem ​​Fall eine dichotomisierende Gewichtung am Schwellenwert (anstatt die Variable als kontinuierliche Variable zu behandeln) angemessener wäre. Bei einem Cox-Proportional-Hazard-Modell wird davon ausgegangen, dass das Verhältnis der Hazards (definiert als die Sterberate in einem kurzen Zeitraum) zwischen den Vergleichsarmen konstant bleibt. Viele Überlebenskurven verletzen diese Annahme, am offensichtlichsten, wenn sie sich kreuzen. Daher ist es entscheidend, dass die Annahmen hinter jedem dieser Modelle überprüft werden und Abweichungen von diesen Annahmen zur Offenlegung und Verwendung alternativer Analysemethoden führen (siehe Kap. 22, Abschn. 22.4.1).

Eine nützliche Eigenschaft der logistischen Regressionsfunktion besteht darin, dass die im Modell erzeugten β-Schätzungen mathematisch mit einem Odds Ratio in Beziehung stehen. Diese Beziehung ist wie folgt:

3.3.4 Interaktion

Der Begriff Interaktion wurde im Zusammenhang mit statistischen, biologischen und Public-Health-Konzepten verwendet. Im Allgemeinen bezieht sich Interaktion auf zwei oder mehr Faktoren, die die Wirkung voneinander in Bezug auf das Ergebnis modifizieren. Epidemiologen bezeichnen dies oft als Effektmodifikation. Eine Interaktion kann bei der Betrachtung der Beziehung zwischen mehreren Variablen auftreten und beschreibt eine Situation, in der der gleichzeitige Einfluss von 2 Variablen auf eine dritte synergistisch oder antagonistisch ist. Ein klassisches Beispiel ist die Wechselwirkung zwischen Rauchen und Asbestexposition. Jeder Faktor erhöht einzeln das Lungenkrebsrisiko, aber die Exposition gegenüber Asbest erhöht das Krebsrisiko bei Rauchern viel mehr als die einfache Addition der beiden Risiken.

Bei Krebs konzentrieren sich Interaktionsanalysen häufig auf Gen-Umwelt-Interaktionen, wobei das Ziel darin bestand, Umweltfaktoren zu identifizieren, die bei Vorhandensein der richtigen Kombination von genetischen Faktoren oder Wirtsfaktoren das Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, erheblich verändern (in der Regel erhöhen). Im Bereich der Pharmakogenetik und Biomarkerforschung gewinnen Interaktionsanalysen zunehmend an Bedeutung (s. Kap. 3.7.1).

Interaktion sollte nicht mit Verwirrung verwechselt werden. Ein Störfaktor hat einen stabilen Effekt auf die Beziehung zwischen Risikoexposition und Krankheits-Ergebnis-Variablen. Eine ordnungsgemäße Analyse „korrigiert“ einen solchen Störeffekt und liefert eine genaue Schätzung des Risikos für einen potenziellen krankheitsbezogenen Faktor. Bei einer Interaktion ändert sich die Risikoschätzung für den Faktor mit verschiedenen Ebenen der Variablen, mit der er interagiert, wie in Abbildung 3–8 dargestellt. Interaktionen können mit Regressionstechniken untersucht werden.

ABBILDUNG 3–8 Interaktion zwischen zwei unabhängigen Prädiktoren für Krankheit oder Ausgang. Im Beispiel führt eine Erhöhung des interessierenden Faktors A von 10 auf 30 Einheiten zu einem Anstieg der Krankheitsrate von 20 pro 1000 auf 40 pro 1000, wenn Faktor B fehlt. In Gegenwart von Faktor B führt der gleiche Anstieg von Faktor A zu einem viel stärkeren Anstieg der Krankheitsrate: von 30 pro 1000 auf 90 pro 1000. Faktor A interagiert mit Faktor B, da Faktor A in Gegenwart einen stärkeren Einfluss auf die Krankheitsrate hat von Faktor B. Beachten Sie, dass die Beispiele in der Tabelle nicht mit den Werten in der zur Veranschaulichung dargestellten Grafik verbunden sind.

3.4 ANALYTISCHE STUDIENDESIGNS

3.4.1 Ökologisches Design

Ökologische Studien konzentrieren sich auf Gruppen von Individuen (oder Populationen) als Beobachtungseinheit. Zu diesen Gruppen können Personen gehören, die in einem bestimmten geografischen Gebiet leben, oder Personen aus verschiedenen Schulen oder Arbeitsstätten. Das Ergebnis dieser Studien ist im Allgemeinen die Inzidenzrate (von Krebs). Beispielsweise kann eine ökologische Studie den Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und dem Auftreten von Leberkrebs in verschiedenen Ländern untersuchen. Messungen der Exposition gegenüber potenziellen krankheitsbezogenen Faktoren basieren auf aggregierten Daten und können in 3 Untergruppen eingeteilt werden:

1. Aggregatmaße – Merkmale einer Gruppe, zusammengefasst als Mittelwert oder Median einer vermeintlichen Exposition oder als exponierter Anteil der Gruppe (z. B. Median oder mittleres Einkommen, Raucheranteil).

2. Umweltmaßnahmen – physikalische Eigenschaften des definierten Interessengebiets (z. B. Maßnahmen zur Luftverschmutzung).

3. Globale Maßnahmen – Merkmale von Gruppen oder Standorten, für die es auf individueller Ebene kein Analogon gibt (z. B. Gesetze oder Vorschriften, die die Exposition gegenüber Passivrauch reduzieren).

Im Vergleich zu anderen Studiendesigns sind ökologische Studien im Allgemeinen kostengünstig, da Daten oft leicht verfügbar sind. Die Verfügbarkeit von Daten kann oft Vergleiche ermöglichen, wenn sich die Exposition zwischen den Bevölkerungsgruppen deutlich unterscheidet, wie beispielsweise Daten, die die Aufnahme einiger Lebensmittel oder Nährstoffe in verschiedenen Ländern darstellen, was für die Suche nach Assoziationen von entscheidender Bedeutung sein kann.

Die wichtigste Verzerrung im Zusammenhang mit ökologischen Studien ist als ökologischer Fehlschluss bekannt, bei dem Assoziationen zwischen aggregierten Expositions- und Krankheitsmessungen möglicherweise keine Assoziationen auf individueller Ebene darstellen. Ökologische Studien gehen im Allgemeinen davon aus, dass alle Mitglieder einer Gruppe Merkmale der Gesamtgruppe aufweisen. Trifft diese Annahme nicht zu, ist die Assoziation für das ökologische Expositionsmaß fehlerhaft und kann sogar in die entgegengesetzte Richtung zu der Einzelmaßnahme gehen. Ein häufig zitiertes Beispiel ist eine ökologische Studie, in der die Suizidraten positiv mit dem Anteil der Protestanten in preußischen Gemeinden korreliert sind. Eine offensichtliche Interpretation dafür ist, dass Protestanten häufiger Selbstmord begehen als andere Gruppen in diesen Gemeinden. Aufgrund des Studiendesigns kann jedoch nicht geschlossen werden, dass ein größerer Anteil der Protestanten Selbstmord beging. Eine alternative Erklärung ist, dass die Unterschiede in der Selbstmordrate zwischen den Gemeinden durch andere Gruppen, wie Katholiken, erklärt werden könnten, die in protestantischen Gemeinden eine höhere Selbstmordrate haben, vielleicht aufgrund eines Gefühls der sozialen Isolation (Szklo und Nieto, 2007). Ein ökologisches Design erlaubt es nicht, diese beiden gegensätzlichen Erklärungen sicher zu unterscheiden, da Einzelmaße (in diesem Beispiel Angaben zu Glauben und Todesursache für jeden der Studienteilnehmer) nicht verfügbar sind.

3.4.2 Kohortendesign

Eine Kohortenstudie folgt einer Gruppe von Personen über einen längeren Zeitraum und vergleicht diejenigen, die einem Faktor ausgesetzt waren, der das Risiko oder den Ausgang der Krankheit beeinflussen kann, mit denen, die dem Faktor nicht ausgesetzt waren. Personen schließen sich normalerweise einer Kohorte an, weil sie anhand eines definierten Probenahmeprotokolls eindeutige Kriterien erfüllen. Kohorten können prospektiv (auch als gleichzeitig bezeichnet) oder retrospektiv (nicht gleichzeitig oder historisch) sein. In einer prospektiven Kohorte werden einzelne Studienteilnehmer zu einem bestimmten Zeitpunkt oder Zeitraum rekrutiert. Messungen potenzieller krankheitsbezogener Faktoren (Grundlinienmessungen) werden durchgeführt, wenn Personen in die Kohorte rekrutiert werden, und die Studienteilnehmer werden dann im Laufe der Zeit mit weiteren möglichen Messungen verfolgt. Da exponierte und nicht exponierte Personen innerhalb der Studie über die Zeit beobachtet werden, kann das relative Risiko direkt berechnet werden (siehe Abschn. 3.3.1 und Abb. 3–5). Eine retrospektive Kohorte nutzt vorhandene Datenbanken für Informationen über Krankheiten (in der Regel identifizierte Fälle von Vorfällen oder Todesfällen) und der interessierende krankheitsbezogene Faktor. Unter bestimmten Umständen stehen aus diesen retrospektiven Kohorten auch biologische Proben für translationale Experimente zur Verfügung, entweder weil sie im Rahmen eines parallelen Biobanking-Prozesses gesammelt wurden oder weil solche Proben nach originalen diagnostischen Biopsien langfristig gelagert wurden.Die Qualität der Erhaltung, die Quantität des verwertbaren Materials und die Vollständigkeit der Sammlung über die gesamte Kohorte sind ebenso kritisch zu bewerten wie die Qualität retrospektiv erhobener klinischer und epidemiologischer Informationen.

Obwohl eine typische epidemiologische Kohortenstudie mit einer gesunden Bevölkerung beginnt (bei der das Krankheitsrisiko bewertet wird), folgt eine wachsende Zahl von Beobachtungskohorten Personen mit einer Krankheit (wie Krebs), bei denen die bewerteten Ergebnisse behandlungsbezogene Reaktionen sind oder Toxizität, Rezidiv- und Progressionsraten, Krankheitsverlauf und/oder Gesamtüberleben. Manchmal werden diese krankheitsspezifischen Kohorten als Fallserien bezeichnet. Fallserien können sorgfältig zusammengestellte Patientengruppen umfassen, sie können aber auch aus einem bequemen, willkürlich zusammengestellten Satz verfügbarer Fälle bestehen. Die Verwendung des Begriffs Kohorte impliziert eine wohldefinierte Gruppe von Patienten, die sich an bestimmte Aufnahmekriterien halten, wie z. B. stadienspezifische oder geographisch spezifische Personengruppen.

Prospektive Kohorten haben den Vorteil, dass sie es den Untersuchern ermöglichen, die Probandenauswahl, die Ermittlung von Ereignissen und die Nachsorge zu kontrollieren und Ausgangsmessungen zu bestimmen. In den meisten modernen groß angelegten Kohortenstudien werden die Fächer nach einigen definierenden Kriterien ausgewählt, z. B. nach Beruf (z. B. Krankenschwestern in der Nurse Health Study) oder in einem bestimmten Gebiet (z. B. Ontario Health Study). Im Allgemeinen ist die Inzidenz der Krankheit das Ergebnis von Interesse. Häufig werden in einer Studie mehrere Krankheiten (einschließlich einer Vielzahl von Krebsarten und nicht-krebsartigen Folgen) untersucht, um ihre Effizienz und Kosteneffizienz zu maximieren. Beurteilungen können Interviews oder per Post verschickte Fragebögen oder in einer Klinik durchgeführte Messungen wie Größe und Gewicht umfassen. Biologische Proben können entnommen und für eine spätere Bewertung von molekularen und genetischen Biomarkern aufbewahrt werden. Ähnlich wie bei retrospektiven Kohortenstudien ist es wichtig, die Qualität solcher Biomaterialien sicherzustellen. Bei der Analyse des Krankheitsrisikos besteht der Vorteil prospektiver Kohortenstudien gegenüber anderen Beobachtungsansätzen darin, dass die Exposition gegenüber einem krankheitsbezogenen Faktor vor der Entwicklung der Krankheit gemessen wird. Diese Eigenschaft macht Kohortenstudien für die translationale Wissenschaft so wichtig. Die Bewertung der Exposition nach der Entwicklung einer Krankheit kann zu Verzerrungen führen. Beispielsweise könnten die Biomarker-Spiegel im Blut durch das Vorliegen einer Krankheit beeinflusst werden, daher ist es wichtig, Proben lange vor der Diagnose von Krebs zu erhalten.

Die Ermittlung des Ergebnisses ist in einer Kohortenstudie von entscheidender Bedeutung. Wenn das Ergebnis die Entwicklung von Krebs ist, wird häufig ein Pathologiebericht aus einem Krebsregister verwendet, um den Fall zu identifizieren und die Diagnose zu bestätigen. Ein genaues Diagnosedatum ist erforderlich, damit häufige Fälle nicht gezählt werden, und ist unerlässlich, wenn eines der Ergebnisse ein Überleben nach der Diagnose ist. Wenn das interessierende Ergebnis das Ansprechen auf die Behandlung, die Toxizität, das Wiederauftreten und/oder das Überleben ist, muss eine sorgfältige Standardisierung zur Messung jedes Ergebnisses erfolgen, normalerweise mit systematischen wiederholten Bewertungen (z. B. Standardisierung eines Nachsorgeplans). Viele Themen können trotz umfangreicher Bemühungen, sie zu verfolgen, bei der Nachverfolgung verloren gehen. Der Verlust von Probanden für die Nachuntersuchung kann zu Verzerrungen führen, wenn diese Verluste in Bezug auf den potenziellen krankheitsbezogenen Faktor oder das interessierende Ergebnis unterschiedlich sind. Die Verknüpfung mit Krebsregistern und Mortalitätsdatenbanken kann die Nachverfolgung von Personen ermöglichen, so dass das Auftreten von Krankheiten und der Vitalstatus festgestellt werden können, selbst wenn Personen durch routinemäßige Nachuntersuchungen verloren gehen. Obwohl das Gesamtüberleben ein hartes Ergebnismaß (lebend oder tot) erfordert, können der Verlust der Nachbeobachtung und das fehlende Ergebnis immer noch eine klinische Interpretation erfordern, während andere Ergebnisse, wie das krankheitsfreie Überleben und die krebsspezifische Mortalität, Fehlern oder Verzerrungen unterliegen können .

Prospektive Kohortenstudien zur Bewertung des Krankheitsrisikos sind sehr teuer. Für eine Krankheit wie Krebs müssen viele Personen rekrutiert werden, um sicherzustellen, dass eine ausreichende Anzahl von Vorfällen für aussagekräftige Analysen auftritt. Auch weil Krebs eine lange Latenzzeit hat, müssen Forscher nach der Rekrutierung möglicherweise viele Jahre warten, bis eine ausreichende Anzahl von Fällen für die Analyse zur Verfügung steht.

Kohortenstudien zu den Ergebnissen nach der Krebsdiagnose sind ebenfalls teuer, als Folge der Kosten für eine genaue und sorgfältige Nachsorge der Patienten. Darüber hinaus ist die Heterogenität in der Behandlung und im Patientenmanagement eine wesentliche Quelle für Verwirrung in solchen Studien. Im Gegensatz zu Kohortenstudien zum Krankheitsrisiko ist es daher in der Regel einfacher, Einzelinstitutsstudien oder Studien mit einer kleinen Anzahl von Institutionen mit ähnlichen Behandlungsplänen zu analysieren und zu interpretieren, im Vergleich zu Studien mit heterogenen Behandlungen. Dennoch können Studien an einer einzigen Institution unter der Einbeziehung einer hochselektierten Untergruppe von Patienten leiden, was die Generalisierbarkeit einschränkt. Im Gegensatz dazu kann die Analyse von Krebsregisterdaten für eine geografische Region, die eine Analyse der Erwartungen in der realen Welt darstellt, unter einer großen Variabilität im Patientenmanagement (z. B. Therapie, Überwachung und Nachsorge) leiden. In vielerlei Hinsicht kann die Beobachtungsstudie mit einer einzigen Institution die klinische Studie widerspiegeln (strenge Eingangskriterien, einheitliche Therapie, klar definierte Nachsorge), während die Register- und Kohortendaten die Gesundheitsforschung widerspiegeln (Real-World-Analyse siehe Kap. 22 , Abschnitt 22.9).

3.4.3 Fallkontrolldesign

Im Gegensatz zu einer Kohortenstudie, bei der die Krankheitsinzidenz in unterschiedlich exponierten Gruppen verglichen wird, rekrutieren Fall-Kontroll-Studien neu diagnostizierte Fälle und vergleichen diese mit Kontrollen hinsichtlich ihrer Exposition gegenüber einem potenziellen krankheitsbezogenen Faktor. Durch die Rekrutierung von Zwischenfällen muss nicht auf das Auftreten einer Krankheit gewartet werden. Dies reduziert die Kosten im Vergleich zu Kohortenstudien, insbesondere bei seltenen Krankheiten, erheblich, da keine große Anzahl von Probanden rekrutiert und darauf gewartet werden muss, dass einige eine Krankheit entwickeln. In Studien zum Krankheitsverlauf vergleicht eine Fall-Kontroll-Studie typischerweise Patienten mit bestimmten Endpunkten (z. B. krebsfreie Patienten ohne Behandlungstoxizitäten) mit Patienten mit alternativen Endpunkten (z Behandlung). Das relative Risiko lässt sich im Rahmen einer Fall-Kontroll-Analyse nicht direkt berechnen, sondern wird anhand der Odds Ratio geschätzt (Kap. 3.3.1 und Abb. 3-6).

Für Fall-Kontroll-Studien werden verschiedene Stichprobenstrategien verwendet. In Krankenhausstudien werden Patienten mit diagnostizierter Krankheit rekrutiert, entweder als Fälle für eine Analyse des Krebsrisikos oder als Grundlage einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie zum Krankheitsverlauf (siehe unten). Kontrollen für Krebsrisikoanalysen werden von Patientengruppen erhalten, von denen erwartet wird, dass der Grund für den Besuch einer Ambulanz oder seltener eine Krankenhauseinweisung in keinem Zusammenhang mit dem potenziellen krankheitsbezogenen Faktor von Interesse steht. Verzerrungen durch Verwechslung und Selektion können auftreten, wenn Klinikbesuche oder Krankenhausaufenthalte von Kontrollen mit dem krankheitsbezogenen Faktor in Zusammenhang stehen oder die Fälle und Kontrollen aus geografischen Gebieten stammen, die sich nicht vollständig überschneiden (siehe Abschn. 3.2.4 und Tabelle 3–1). Die Auswahl von Krebsfällen und Kontrollen aus einer genau definierten Population, die als populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie bezeichnet wird, adressiert diese Verzerrung. Dies kann durch die Verwendung von Krebsregistern erreicht werden, die alle Krebsarten in einer geografischen Region registrieren, und mit einem Schema, das zufällig Kontrollpersonen aus derselben Region rekrutiert.

Eine Sonderform der Fall-Kontroll-Studie ist die verschachtelte Fall-Kontroll-Studie, bei der Patienten ursprünglich für eine Kohortenstudie rekrutiert, aber wie ein Fall-Kontroll-Design analysiert wurden. Bei einer solchen Analyse werden Fälle mit einer bestimmten Erkrankung identifiziert, die in einer definierten Kohorte aufgetreten sind. Kontrollen, die auf die wichtigsten Störvariablen (zB Alter und Geschlecht) abgestimmt sind, werden aus denjenigen in der Kohorte ausgewählt, die die Krankheit nicht entwickelt haben. Die Framingham Heart Study, die Nurses Health Study und die Health Professional Study sind Beispiele für langfristige Kohortenstudien, bei denen ursprünglich gesunde Personen rekrutiert und über einen längeren Zeitraum verfolgt wurden. Die Teilnehmer dieser Kohorten füllten Fragebögen aus, die detaillierte Informationen über das Rauchen, die Einnahme von Medikamenten (z. B. Aspirin- und Metforminkonsum), Bewegungsmuster und Ernährung enthielten. Während der Nachbeobachtung dieser Studien wurde über eine Reihe von Krebserkrankungen berichtet. In einer Analyse untersuchten dann mehrere Forscher anhand dieser Kohorten den Zusammenhang verschiedener Risikofaktoren mit der Entstehung von Darmkrebs. Personen aus diesen Kohorten, bei denen Darmkrebs diagnostiziert wurde, wurden als Fälle bezeichnet. Für jeden Fall wählten die Forscher dann eine oder mehrere gesunde Kontrollpersonen (dh gesunde Personen ohne Krebs) aus derselben Kohorte mit ähnlichem Alter und Geschlecht aus. Die Forscher verglichen dann die Risikoexpositionen für Fälle und Kontrollen wie in einer Fall-Kontroll-Studie. Das Wort verschachtelt bezieht sich auf die Durchführung einer „verschachtelten“ Fall-Kontroll-Analyse innerhalb einer größeren Kohortenstudie. Durch diese Bemühungen wurde festgestellt oder bestätigt, dass Rauchen, bestimmte Ernährungsmuster, Aspirin und die Einnahme anderer Medikamente, Bewegung und Energiebilanz mit veränderten Risiken für Darmkrebs (und andere) verbunden sind.

Für viele Forschungsfragen bietet das verschachtelte Fall-Kontroll-Design eine Reduzierung der Kosten und des Aufwands der Datenerhebung und -analyse im Vergleich zum vollständigen Kohortenansatz bei relativ geringem Verlust an statistischer Effizienz. Dieses Design ist besonders nützlich, wenn biologisches Material analysiert wird (da die Analyse des biologischen Materials oft eine der teureren Komponenten solcher Studien ist). Die Auswahl aus einer definierten Kohorte hat den zusätzlichen Vorteil, dass Informationen über die Exposition gegenüber dem krankheitsbezogenen Faktor vor dem Ausbruch der Krankheit gesammelt werden und nicht nach der Diagnose wie in einer bevölkerungs- oder krankenhausbasierten Studie. Dadurch werden potenzielle Verzerrungen beseitigt, die sich daraus ergeben, dass erkrankte Personen eine andere Exposition als Kontrollpersonen melden (Recall-Bias, Tabelle 3-1) oder blutbasierte Messungen von Biomarkern, die durch den Krankheitsbeginn beeinflusst werden.

3.4.4 Querschnittsgestaltung

In einer Querschnittsstudie erfolgt die Stichprobenziehung von Individuen aus einer zugrunde liegenden Population zu einem bestimmten Zeitpunkt. Krankheitsstatus (dh Fall- oder Kontrollstatus) und Risikoexpositionsdaten werden für diesen bestimmten Zeitpunkt gesammelt. Wir sind zum Beispiel daran interessiert, die Prävalenz von Diabetes bei Brustkrebspatientinnen zu erfahren. Wir nehmen nach dem Zufallsprinzip eine Stichprobe von 10.000 Frauen aus einer zugrunde liegenden Population und stellen fest, dass 300 Personen zum Zeitpunkt der Stichprobenerhebung die Diagnose Brustkrebs erhalten haben. Wir stellen dann fest, dass zum Zeitpunkt der Probenentnahme 2000 Frauen aus unserer Stichprobe eine Diabetes-Diagnose hatten. Abbildung 3–9 zeigt die Daten dieser Studie. In diesem hypothetischen Szenario beträgt die Odds Ratio von Diabetes als Risikofaktor für Brustkrebs AD/BC = (120/380)/(1880/7620) ≈ 1,28.

ABBILDUNG 3–9 Ergebnisse einer hypothetischen Querschnittsstudie zur Bewertung des Zusammenhangs zwischen der Prävalenz von Diabetes und Brustkrebs.

Da Fälle nicht unbedingt neu diagnostiziert werden und Patienten mit langjähriger Erkrankung einschließen können, werden Querschnittstudien manchmal als Prävalenzstudien bezeichnet. Der Hauptnachteil dieses Designs besteht darin, dass es einen Überlebens- (oder Prävalenz-) Bias in die Studie einbringt. Ein Faktor, der in Fällen häufiger vorkommt als bei Kontrollen, steht möglicherweise nicht in kausalem Zusammenhang mit dem Ausbruch der Krankheit, sondern kann stattdessen mit dem Leben mit der Krankheit, ihrem Überleben, ihrer Behandlung oder anderen Faktoren nach der Diagnose zusammenhängen. Im obigen Beispiel ist es wahrscheinlich, dass die Diagnose Brustkrebs zu erhöhtem körperlichen und emotionalen Stress führt (z. B. durch chirurgische Eingriffe, psychosozialen Stress oder Stress, der zu einer Zunahme schlechter Essgewohnheiten führt). Auf diese Weise können subklinische oder Borderline-Diabetiker aufgrund dieser Stressoren vollständig diabetisch werden. Zweitens werden Patientinnen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wird, häufiger ihren Arzt aufsuchen und mehr Tests durchführen lassen, einschließlich Standardblutuntersuchungen. Diese Maßnahme kann die Erkennung grenzwertiger oder leichter Fälle von Diabetes in keinem Verhältnis zur gesunden Allgemeinbevölkerung erhöhen. Drittens werden einige Chemotherapien bei Brustkrebs gleichzeitig mit Steroiden verabreicht (entweder um anaphylaktoide Reaktionen zu verhindern oder als prophylaktisches Antiemetikum), was einen subklinischen oder Borderline-Diabetiker weiter zu einem klinisch manifesten Diabetiker treiben kann.

In einem anderen Beispiel wird der Zusammenhang von schwerem Emphysem und Lungenkrebs im Frühstadium anhand eines Querschnittsstudiendesigns untersucht. Wir können paradoxerweise feststellen, dass ein Emphysem vor der Entwicklung von Lungenkrebs im Frühstadium zu schützen scheint. Der Grund für dieses Ergebnis kann jedoch sein, dass Emphysempatienten nach der Diagnose von Lungenkrebs früher versterben, oder als Folge einer suboptimalen Therapie (Emphysempatienten können die Standard-Lungenresektion möglicherweise nicht tolerieren oder können lebensbedrohlichere Komplikationen entwickeln nach Resektion). Alternativ kann ein schweres Emphysem eine so signifikante Komorbidität sein, dass bei Vorliegen einer zweiten Ursache für eine Lungenschädigung (z. B. Lungenkrebs) eine Zunahme von Lungenentzündung, Bronchitis oder allgemeiner Schwächung und eine höhere Sterberate auftritt. Unter diesen Umständen kann in einer Prävalenz- oder Querschnittsstudie ein erheblicher Anteil der Personen mit Lungenkrebs mit schwerem Emphysem zum Zeitpunkt der Querschnittsstichprobe gestorben sein und die Beziehung zwischen Lungenkrebs und Emphysem verzerren, bekannt als Überlebensbias (siehe Tabelle 3–1). Unter solchen Umständen sind andere Studiendesigns wie Fall-Kontrolle oder Kohorte, die die Fälle typischerweise auf diejenigen beschränken, die neu diagnostiziert wurden, besser geeignet.

Querschnittsstudiendesigns sind am nützlichsten bei der Untersuchung von Prävalenzfragen, z. B. in der gesundheits- und wirtschaftspolitischen Forschung (z. B. wie häufig treten Prostatakrebs und Demenz zusammen auf? Wie viele übergewichtige Brustkrebsüberlebende gibt es?). Viele Querschnittsstudien verwenden routinemäßig erhobene Informationen aus anderen Gründen (zB Volkszählungsdaten) und können daher mit geringen Kosten solche Sekundäranalysen durchführen. Es ist weniger üblich, eine prospektiv angelegte Querschnittsstudie zu Krebs durchzuführen, hauptsächlich wegen des Potenzials für die oben aufgeführten Verzerrungen und der relativ großen Anzahl von Personen (und der damit verbundenen Kosten), die für den Abschluss einer solchen Studie erforderlich sind.

3.4.5 Familiäres Design

Familienstudien werden häufig verwendet, um den Zusammenhang genetischer Faktoren mit dem Krankheitsrisiko zu untersuchen (Thomas, 2004). Anfänglich familienbasierte Studien umfassten entweder Geschwisterpaare, in der Regel ein betroffenes und ein nicht betroffenes Geschwister, oder ein einzelnes betroffenes Nachkommen und 2 Eltern. Die erste kann mit Methoden analysiert werden, die denen in Fall-Kontroll-Studien ähneln. Letztere verwendet den Transmissionsungleichgewichtstest, der die elterlichen Allele mit denen der erkrankten Nachkommen (Fall) vergleicht und feststellt, ob eine übermäßige Übertragung bestimmter Allele auf die Nachkommen vorliegt. Neuere statistische Methoden ermöglichen Analysen anhand von Familien mit betroffenen Personen und einem oder mehreren Geschwistern, Eltern oder Kombinationen aus beiden (Thomas, 2004). Der Vorteil von familienbasierten Designs gegenüber einem Fall-Kontroll-Design besteht darin, dass sie aufgrund des systematischen Unterschieds der Allelhäufigkeiten zwischen Subpopulationen aufgrund unterschiedlicher Abstammung nicht verzerrt sind (sogenannte Populationsstratifizierung). Bias tritt auf, wenn ein solcher systematischer Unterschied nicht erkannt wird, was zu potenziellen genetischen Assoziationen führt, von denen angenommen wird, dass sie mit der interessierenden Krankheit in Verbindung stehen, in Wirklichkeit jedoch mit genetischen Unterschieden verbunden sind, die von Personen mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund herrühren.

Eine Hauptschwierigkeit familienbasierter Studien ist die Rekrutierung von Kontrollpersonen. Wenn die erkrankte Person älter ist, können die Eltern verstorben sein oder es geht ihnen nicht gut genug, um an einer Studie teilzunehmen. Die Rekrutierung von Geschwistern kann ebenfalls schwierig sein, da ein Teilnehmer ein Geschwisterteil haben muss, das bereit ist, sich für die Studie einzuschreiben, um in Frage zu kommen. Aus diesen Gründen werden familiäre Studiendesigns bei Krebs außerhalb einer pädiatrischen Population selten eingesetzt. Stattdessen stützen sich Studiendesigns bei Krebserkrankungen bei Erwachsenen im Allgemeinen auf Fall-Kontroll-Studien, in denen Kontrollen mit Fällen für die ethnische Zugehörigkeit abgeglichen werden und statistische Methoden verwendet werden, um die Bevölkerungsstratifizierung zu kontrollieren.

3.5 KREBSEPIDEMIOLOGIE IN AKTION: ERFOLGSGESCHICHTEN

3.5.1 Infektion und Krebs

Die Rolle der Infektion bei der Krebsätiologie wird zunehmend anerkannt. Konkrete Beispiele sind schistosomaler Befall und Blasenkrebs, Hepatitisviren und hepatozelluläres Karzinom (HCC) sowie HPVs und Gebärmutterhals- und Kopf-Hals-Krebs (s. Kap. 6, Abschn. 6.2.3). Es wurde geschätzt, dass das Infektionsrisiko für alle Krebsarten weltweit bei etwa 18 % liegt und dass durch die Verringerung der Auswirkungen dieser Infektionserreger (durch verbesserte Hygiene- und Gesundheitsmaßnahmen, Impfungen und manchmal auch Screenings) die Krebsinzidenz um 8 . sinken könnte % bzw. 26 % in Industrie- bzw. Entwicklungsländern (Parkin, 2006).

Eine der erfolgreichsten Anwendungen der analytischen Epidemiologie bei der Behandlung von Infektionen und Krebs ist die Forschung, die dazu beigetragen hat, eine Rolle des Epstein-Barr-Virus (EBV) in der Ätiologie des Burkitt-Lymphoms zu etablieren (siehe Kap. 6, Abschn. 6.2.4). Das endemische Burkitt-Lymphom tritt bei Kindern auf, hauptsächlich in Äquatorialafrika und Papua-Neuguinea. Sein Vorkommen wurde erstmals 1958 von Dennis Burkitt beschrieben (Thompson und Kurzrock, 2004). Die häufigste Darstellung des Tumors ist eine ausgeprägte Läsion des Kiefers. In frühen ökologischen Studien zu dieser Krankheit wurden diese Informationen an medizinische Einheiten in Afrika weitergegeben und das Vorhandensein der Läsion wurde dem geografischen Standort zugeordnet. Die Ergebnisse zeigten einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Burkitt-Lymphom und tiefliegenden Gebieten im tropischen Afrika (Burkitt, 1962a,b), was darauf hindeutet, dass ein durch einen Insektenvektor übertragenes Virus eine Rolle bei der Ätiologie dieses Krebses spielen könnte. Laborbasierte Studien von Epstein, Achong und Barr implizierten EBV als ätiologisches Agens für diesen Krebs und nach weiteren Forschungen wurde EBV das erste Virus, das eindeutig mit der Entwicklung eines menschlichen Krebses in Verbindung gebracht wurde (Thompson und Kurzrock, 2004). Weitere Forschungen weisen darauf hin, dass Malariainfektionen, die mit der Inzidenz des Burkitt-Lymphoms korrelieren, mit EBV interagieren können, um das Risiko eines Burkitt-Lymphoms zu erhöhen (Brady et al., 2007).

Der Nachweis, dass HBV und HCC in Zusammenhang stehen, wurde erstmals in ökologischen Studien beobachtet, in denen eine hohe Prävalenz von Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Positivität mit der hohen Prävalenz von HCC korreliert wurde (Maupas und Melnick, 1981). Kohortenstudien zeigten auch, dass Populationen, die gegen HBV geimpft wurden, ein viel geringeres Risiko haben, an HCC zu erkranken, als solche ohne Impfung (Lee et al., 1998). HCV wurde auch als ätiologischer Faktor identifiziert, sowohl als Kofaktor als auch als unabhängiger Risikofaktor für HCC (Yu et al., 2005). Heutzutage wird die HBV- und HCV-Impfung in Hochprävalenzregionen routinemäßig durchgeführt und hat die HCC-Inzidenz bei Schulkindern in den letzten 2 Jahrzehnten um 75 % reduziert (siehe Kap. 6, Abschn.6.2.5 Chien et al, 2006).

Der Zusammenhang zwischen HPV und Gebärmutterhalskrebs wurde erstmals 1977 von zur Hausen vorgeschlagen, als er HPV-DNA in Gebärmutterhalskrebsgeweben fand (zur Hausen, 1977). 1995 zeigte eine große Querschnittsstudie der International Agency for Research on Cancer (IARC) HPV-DNA, überwiegend HPV-Typen 16 und 18, in 93 % der Gebärmutterhalstumorproben und lieferte damit starke epidemiologische Belege für die et al., 1995). Heutzutage wird HPV als notwendige Ursache von Gebärmutterhalskrebs akzeptiert, jedoch entwickelt nur ein kleiner Teil der HPV-Träger Gebärmutterhalskrebs, was darauf hindeutet, dass andere ätiologische Faktoren beteiligt sind (Munoz et al., 2003). Im Jahr 2006 wurde der erste HPV-Impfstoff von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen (Markowitz et al., 2007) und der HPV-Impfstoff wird jetzt in den USA und Kanada für Mädchen im Schulalter zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs empfohlen (siehe Kap 6, Abschnitt 6.2.3).

3.5.2 Tabak und Krebs

Tabakkonsum ist in den westlichen Ländern der bekannteste Risikofaktor für Krebs beim Menschen. Es ist für ungefähr 30 % der Krebstodesfälle in den Vereinigten Staaten (CDC, 2002) und 16 % weltweit (Parkin et al., 1999) verantwortlich. Epidemiologische Studien haben in den letzten 60 Jahren zahlreiche gesundheitsschädliche Auswirkungen des Tabakkonsums identifiziert, wobei das auffälligste Beispiel die britischen Studien von Sir Richard Doll sind, die den Zusammenhang zwischen Tabakrauchen und Lungenkrebs feststellten (Doll et al., 2004). Seitdem wurden zahlreiche epidemiologische Studien für verschiedene Krebsherde durchgeführt. Im Jahr 2004 stellte eine IARC-Monographie fest, dass es genügend Beweise dafür gibt, dass Tabakrauchen beim Menschen Krebs der Lunge, des Kopfes und des Halses (einschließlich der Mundhöhle, des Oropharynx und des Kehlkopfes), der Speiseröhre, des Magens, der Bauchspeicheldrüse, der Leber, der Niere und der Blase verursacht , Zervix und myeloische Leukämie (Abb. 3–10) (IARC, 2004). Neben Krebserkrankungen bei Erwachsenen ist bekannt, dass das Tabakrauchen der Eltern in der Zeit kurz vor der Empfängnis oder während der Schwangerschaft mit einem höheren Hepatoblastomrisiko bei den Nachkommen verbunden ist (Secretan et al., 2009).

ABBILDUNG 3–10 Relative Risiken des Zigarettenrauchens in Bezug auf das Risiko für verschiedene Krebsarten. Die ungefähren Bereiche des relativen Risikos der stärksten Zigarettenraucher für die Entwicklung verschiedener Krebsarten, zusammengefasst aus den Tabellen veröffentlichter Studien, die von der International Association for Research in Cancer (IARC) überprüft wurden. Die X-Achse zeigt verschiedene primäre Krebsarten an. Die Y-Achse ist das mittlere relative Risiko auf einer logarithmischen Skala. Die Krebserkrankungen links von der blauen Linie wurden von der IARC auf einen Zusammenhang mit dem Zigarettenrauchen geschlossen, während die Krebsarten rechts dies nicht taten. Diese Bereiche stellen den Großteil der Primärraucherdaten bis zum Jahr 2004 dar. Die stärksten Raucher wurden durch verschiedene Studien unterschiedlich definiert. Ausreißerstudien wurden nicht in diese Bereiche eingeschlossen, aber Daten für Männer und Frauen wurden zusammen betrachtet. Die Medianwerte sind schwarz dargestellt und die Balken repräsentieren 25 % und 75 % Quartile. AML, Akute myeloische Leukämie. (Daten aus der IARC-Monographie über Tabak und unfreiwilliges Rauchen, 2004.)

Die Daten zu Lungenkrebs sind überwältigend: 88 % des Lungenkrebses bei Männern und 72 % des Lungenkrebses bei Frauen sind auf Tabakkonsum zurückzuführen. Eine zunehmende Intensität des Zigarettenrauchens (dh Anzahl der Zigaretten pro Tag) und eine zunehmende Dauer des Rauchens (dh Jahre) sind beide dosisabhängig mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko verbunden. Immer mehr Jahre seit der Raucherentwöhnung gehen mit einem sinkenden Risiko einher. Ähnliche dosisabhängige Befunde wurden für das Risiko von Blasen-, Mundhöhlen- und anderen soliden Tumoren gefunden. Es gibt mehr als 50 Studien zum Passivrauchen und zum Lungenkrebsrisiko, viele davon in lebenslangen, nie rauchenden Ehepartnern. Die meisten, insbesondere diejenigen, die mit einer höheren Passivrauchexposition verbunden sind, haben ein signifikant erhöhtes Lungenkrebsrisiko im Zusammenhang mit dem Einatmen von Rauch anderer Personen gezeigt (IARC, 2004).

Das Verständnis des Zusammenhangs zwischen Tabakkonsum und Krebsrisiko (neben anderen nicht bösartigen Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen) durch epidemiologische Studien hat Regierungen bei der Umsetzung von Richtlinien zur Tabakkontrolle geholfen, einschließlich des Rauchverbots in öffentlichen Gebäuden, der Erhöhung der Tabaksteuern und der Warnung Etiketten auf der Verpackung. Die Interventions- und Kontrollpolitik der Regierung hat dazu beigetragen, den Tabakkonsum in der Bevölkerung erheblich zu reduzieren und die Krebstodesfälle im Zusammenhang mit dem Tabakkonsum zu reduzieren.

3.5.3 Alkohol und Kopf-Hals-Krebs

Epidemiologische Studien haben an verschiedenen Stellen einen Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und Krebs festgestellt, darunter Krebs der Mundhöhle, des Rachens, des Kehlkopfes, der Speiseröhre, der Leber, der weiblichen Brust und des Dickdarms (IARC, 2010). Die Rolle von Alkohol als ursächlicher Faktor für andere Krebsarten wie Lungenkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom ist nicht eindeutig. Eine systematische Übersichtsarbeit schätzt, dass Alkohol 5,2 % aller Krebserkrankungen weltweit bei Männern und 1,7 % bei Frauen ausmacht (Boffetta und Hashibe, 2006). Studien haben auch die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Alkoholkonsum und Krebserkrankungen sowie den Synergismus zwischen Alkohol- und Tabakrauchen untersucht. Da Alkohol häufig von Tabakrauchern konsumiert wird, bestand die Notwendigkeit, das Tabakrauchen entweder im Studiendesign oder in der statistischen Analyse zu berücksichtigen, um potenzielle Verwechslungen zu beseitigen. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Alkohol und Kopf-Hals-Karzinomen erwies sich als linear mit einem etwa 2- bis 3-fach erhöhten Risiko pro 50 g Alkohol pro Tag, je nach Tumorlokalisation (IARC, 2004). Die Wirkung von Rauchen und Alkoholkonsum scheint beim Kopf-Hals-Karzinom multiplikativ zu sein, was eine synergistische Wechselwirkung zwischen diesen beiden Faktoren zeigt (siehe Abb. 3–8).

3.6 NEUE BEREICHE DER EPIDEMIOLOGIE

3.6.1 Genomische Epidemiologie

3.6.1.1 Genomweite Assoziationsstudien Genomweite Assoziationsstudien (GWAS, s. Kap. 2, Abschn. 2.7) zielen darauf ab, die Mehrzahl der genetischen Variationen im Genom zu untersuchen und erfordern keine Vorkenntnisse über die funktionelle Bedeutung der Varianten studiert. Sie werden zunehmend verwendet, um Suszeptibilitätsgene in verschiedenen Bereichen der Gesundheitsforschung zu entdecken. Genomweite Scans für Prostata-, Brust-, Dickdarm-, Lungen-, Nieren-, Blasen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden abgeschlossen, und dieser Ansatz war erfolgreich bei der Identifizierung von Krebsanfälligkeits-Loci. Ein Katalog veröffentlichter GWAS mit vollständigen Referenzen wird vom National Human Genome Research Institute verwaltet (verfügbar unter www.genome.gov/gwastudies/).

3.6.1.2 Nikotinsucht und Lungenkrebsrisiko Eine frühere Kopplungsanalyse von 52 Hochrisiko-Stammbäumen identifizierte einen Lungenkrebs-Anfälligkeits-Locus auf Chromosom 6q23-25 ​​(Bailey-Wilson et al., 2004), aber spezifische genetische Faktoren, die die Lunge beeinflussen Die Krebsanfälligkeit wurde erst definiert, als die GWAS-Ergebnisse im Jahr 2008 veröffentlicht wurden, als die Forscher die Anfälligkeitsorte bei 15q25 und 5p15 identifizierten (Hung et al., 2008). Die Ch15q25-Region besteht aus mehreren nikotinergen Acetylcholinrezeptor-Genen und die 5p15-Region umfasst die Gene hTERT (siehe Kap. 5, Abschnitt 5.7) und CLPTM1L. Das hTERT-Gen ist der wahrscheinlichste Kandidat in dieser Region. Es wurde auch gezeigt, dass die Region Ch15q25 mit Nikotinsucht und Rauchverhalten in Verbindung steht (Thorgeirsson et al., 2008), obwohl die Assoziation zwischen 15q25 und Rauchen nicht ausreicht, um ihren starken Zusammenhang mit dem Lungenkrebsrisiko zu erklären. Alternative Hypothesen in Bezug auf mögliche Rollen bei der Angiogenese und bei der Reparatur von Epithel werden evaluiert. Dieses Beispiel veranschaulicht, wie GWAS zum Verständnis der Krebsätiologie beitragen kann. Bisher ist keines der Ergebnisse von GWAS stark genug, um in das klinische Umfeld übertragen zu werden, daher ist GWAS immer noch ein Forschungsinstrument, das verwendet wird, um neue biologische Wege für die weitere Grundlagen- und translationale Forschung zu identifizieren.

3.6.1.3 Alkohol, Alkoholdehydrogenase und Kopf-Hals-Krebs Am Stoffwechsel von Alkohol sind hauptsächlich zwei Genfamilien beteiligt: ​​Alkoholdehydrogenasen (ADHs), die Ethanol zu Acetaldehyd oxidieren, und Acetaldehyddehydrogenasen (ALDHs), die Acetaldehyd weiter zu Acetat verstoffwechseln. Die genetische Variation von ADHs und ALDHs, die die Enzymaktivität beeinflusst, wurde in mehreren epidemiologischen Studien auf ihre Assoziation mit Kopf-Hals-Krebs untersucht (IARC, 2010). ADH1B (*1/1, wobei *1/*1 eine Genotypbezeichnung ist) und ADH1C sind mit einem erhöhten Risiko für Kopf-Hals-Karzinome verbunden, obwohl der Mechanismus nicht aufgeklärt wurde. Das ALDH2 Glu487Lys-Allel (rs671, auch bekannt als *2-Varianten-Allel) kodiert eine inaktive Form des Enzyms, und diese Lys-Variante ist in etwa 30% der asiatischen Bevölkerung weit verbreitet. Die heterozygoten Träger haben ungefähr 10 % Enzymaktivität, und sie akkumulieren Acetaldehyd und haben ein erhöhtes Risiko für alkoholbedingte Speiseröhren- und Kopf-Hals-Krebs im Vergleich zu Personen mit den üblichen Allelen. Diese Erkenntnisse haben zum Verständnis von Alkohol als Karzinogen beigetragen (IARC, 2010).

3.6.2 Pharmakogenomische Epidemiologie und Pharmakoepidemiologie

Die pharmakogenomische Epidemiologie konzentriert sich auf die Personalisierung der Medizin durch die Bewertung von (erblichen) genetischen und genomischen Tumor- und Keimbahnfaktoren, um geeignete und individualisierte Therapien durch den Einsatz epidemiologischer Instrumente auszuwählen. Diese Faktoren oder Biomarker werden auf ihre Assoziation mit pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Rollen bei der Beeinflussung des Behandlungsansprechens, des Wiederauftretens, des Krankheitsverlaufs und des Überlebens sowie der Toxizität der Behandlung untersucht (siehe Kap. 18, Abschnitt 18.1).

Das klassische Beispiel in der Krebspharmakogenetik ist die genetische Störung, die zum vollständigen Fehlen einer funktionellen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) oder DPD-Mangel führt, und die daraus resultierenden schweren hämatologischen und gastrointestinalen Toxizitäten, die solche Patienten betreffen, die Fluoropyrimidine (z. B. 5-Fluorouracil) erhalten ), bei denen es sich um Antimetaboliten handelt, die die Thymidylat-Synthase und die DNA-Synthese hemmen (siehe Kap. 18, Abschn. 18.1.3). DPD ist das Enzym, das für mehr als 85 % der Inaktivierung und des Metabolismus von 5-Fluorouracil verantwortlich ist. Die Ursache dieses seltenen DPD-Mangelsyndroms ist jedoch multifaktoriell, einschließlich solcher Faktoren wie mehrere funktionelle genetische Varianten innerhalb des DPD-Gens und sowohl genetische als auch epigenetische Regulation über andere verwandte Stoffwechselgene, die sekundär die DPD-Funktion verändern. Auch pharmakologische Faktoren (Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen) werden evaluiert. Somit ist der ursprüngliche einzelne Defekt in einem Gen, der zu einem einzigen Phänotyp führt, ein zu einfaches Modell, um die Empfindlichkeit gegenüber Fluoropyrimidinen zu erklären. Zusätzliche Faktoren erklären auch den geringen positiven Vorhersagewert der derzeit verfügbaren Tests als solche, routinemäßige klinische Tests werden im Allgemeinen nicht empfohlen. Aufgrund der Seltenheit eines DPD-Mangels wurden pharmakoepidemiologische (Pharmakovigilanz-)Studien durchgeführt, um potenzielle Fälle zu identifizieren, und diese wurden in einem Fall-Kontroll-Design mit geeigneten Kontrollen verglichen (Patienten, die das Arzneimittel erhielten, die keine signifikante Toxizität erlitten).

Mehrere neuere pharmakogenetische Studien haben vielversprechende Assoziationen zwischen vererbbaren genetischen Variationen und entweder der Toxizität oder Wirksamkeit von Arzneimitteln identifiziert (Tabelle 3–4). Bei jeder dieser Studien wurden entweder Beobachtungsmethoden verwendet oder Sekundäranalysen randomisierter klinischer Studien durchgeführt. Einige haben Kandidaten-Polymorphismen ausgewählt (z. B. von Genen, von denen bekannt ist, dass sie für den Metabolismus von Krebsmedikamenten wichtig sind), während andere GWASs ohne eine primäre Hypothese verwendet haben. Diese Studien haben zur Entdeckung unerwarteter genetischer Varianten geführt, die eine biologische Begründung für ihre Assoziation mit den pharmakogenetischen Wirkungen haben. Validierungsstudien sind im Gange.

TABELLE 3–4 Beispiele für pharmakogenetische Krebsstudien.

Neben erblichen genetischen Assoziationen mit medikamentöser Therapie zeigen auch molekularepidemiologische Studien und Sekundäranalysen randomisierter kontrollierter Studien Zusammenhänge zwischen Tumormarkern und Behandlungsergebnissen. Vier Beispiele sind: Östrogenrezeptor-/Progesteronrezeptor-Status und Anwendung einer Antiöstrogentherapie (z. B. Tamoxifen oder Aromatasehemmer siehe Kap. 20, Abschn. 20.4.1) KRAS-Mutation sagt einen Mangel an Wirksamkeit einer monoklonalen Antikörpertherapie gegen EGFR bei Darmkrebs voraus (siehe Kap. 17, Abschnitt 17.3.1) Her2/neu-Überamplifikation sagt die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörpertherapie gegen Her2/neu voraus (siehe Kap. 20, Abschnitt 20.3.3) und die EGFR-Mutation sagt das Ansprechen auf niedermolekulare EGFR-Inhibitoren voraus (siehe Kap. 17, Abschn. 17.3.1).

3.7 FRAGEN UND HERAUSFORDERUNGEN IN DER KREBSEPIDEMIOLOGIE

3.7.1 Beobachtungsstudien versus klinische Studien, prädiktive versus prognostische Biomarker

Beobachtungsstudien sind die gebräuchlichste Methode, um das Krankheitsrisiko zu untersuchen, vor allem weil es im Allgemeinen keine anderen Ansätze gibt. Beobachtungsstudien sind auch eine nützliche Datenquelle für bestimmte Ergebnisanalysen.

Randomisierte klinische Studien bieten eine bequeme Quelle für Patienten zur Analyse des Krankheitsverlaufs und können mit Bioproben in Verbindung gebracht werden. Wenn verfügbar, können sie manchmal für sekundäre Analysen anderer Faktoren als des randomisierten verwendet werden. Randomisierte klinische Studien sind eine Form der Kohortenstudie, bei der die Probanden 2 oder mehr Armen (z. B. Vitaminpräparationsgruppe und Placebogruppe) zugeordnet werden und die Kohorte über die Zeit verfolgt wird. Im Gegensatz zu modernen Beobachtungskohorten konzentrieren sich randomisierte Studien in der Regel weitgehend auf einen einzigen Faktor. Ihr Hauptvorteil besteht darin, dass der Forscher durch zufällige Zuordnung kontrolliert, wer dem potenziellen krankheitsbezogenen Faktor ausgesetzt ist. Randomisierte Studien sind in der klinischen Medizin am nützlichsten, um die Wirksamkeit einer bestimmten Behandlungsintervention nachzuweisen (s. Kap. 22, Abschn. 22.2.3).

Wenn molekulare Faktoren bewertet werden, die das Ansprechen, die Toxizität oder das Ergebnis im Zusammenhang mit der experimentellen Therapie in einer randomisierten Studie vorhersagen können, findet eine pharmakogenomische Analyse statt. Ein großer Vorteil der Durchführung einer Sekundäranalyse einer randomisierten Studie besteht darin, dass festgestellt werden kann, ob der pharmakogenomische Faktor das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagt oder nur ein allgemeiner prognostischer Marker ist (siehe Kap. 22, Abschn. 22.4). Prädiktive Biomarker sind solche, die ohne diese Therapie mit einer spezifischen Therapie assoziiert sind, der Biomarker ist entweder nicht mehr mit dem Outcome assoziiert oder auf andere Weise assoziiert. Das Fehlen einer unterschiedlichen Wirkung durch die Behandlung impliziert, dass der spezifische Biomarker ein allgemeiner prognostischer Faktor ist. Obwohl prognostische Faktoren hilfreich sein können, um unser Verständnis der biologischen Signalwege von Krebs zu verbessern, sind sie klinisch weniger nützlich als Biomarker, die vorhersagen, ob sich ein Ergebnis ändert, wenn eine bestimmte Behandlung gegeben wird. Der prädiktive Biomarker kann dann die Wahl der Therapie lenken, im Wesentlichen die Behandlung personalisieren. Da der einzige Weg, um zu bestimmen, ob ein Biomarker prädiktiv ist, ein Kontrollarm ist, ist eine randomisierte Studie optimal, um solche prädiktiven pharmakogenomischen Biomarker zu identifizieren.

Die formale statistische Methode zur Bestimmung, ob ein Marker prädiktiv ist, besteht darin, eine Interaktion zwischen einem Biomarker und einem Behandlungsarm zu identifizieren. Das Vorliegen einer solchen Wechselwirkung impliziert, dass der Biomarker in Gegenwart der Behandlung eine andere Wirkung hat als in Abwesenheit einer Behandlung. Obwohl gelegentlich Beobachtungsstudien verwendet werden können, um solche Interaktionen zu untersuchen (Bradbury et al., 2009), bieten randomisierte Studien die beste Möglichkeit, zum Teil weil die Wahl der Therapie weniger durch andere wichtige prognostische Variablen wie die Patientenkomorbidität beeinflusst wird.

Tabelle 3–5 vergleicht den Einsatz randomisierter Studien mit Beobachtungsstudien. Eine randomisierte Studie mit der richtigen Patientengruppe ist möglicherweise nicht verfügbar (falsche Patientenuntergruppe, falsche Therapie, seltene Krebsart, bei der keine solchen randomisierten Studien durchgeführt werden) und eine Beobachtungsstudie wird die einzige Option. Somit werden beide Studientypen auch weiterhin für die epidemiologische und translationale Forschung von Bedeutung sein. Abbildung 3–11 zeigt den langen Weg von der Entdeckung von Biomarkern bis zur klinischen Einführung. Epidemiologische Studien sind der Schlüssel zu mehreren Schritten in der Biomarker-Entwicklungspipeline.

TABELLE 3–5 Vergleich der Vor- und Nachteile der Verwendung randomisierter Studien gegenüber Beobachtungsstudien als Quellen epidemiologischer Analysen.

ABBILDUNG 3–11 Der lange Weg von der Entdeckung von Biomarkern bis zur klinischen Anwendung, bei dem epidemiologische Studien eine Schlüsselrolle spielen.

3.7.2 Expositions-Fehlklassifizierungen: Das Beispiel Ernährung und Beruf

Wie in Abschnitt 3.2.4 kurz erörtert, stellt die Fehlklassifizierung der Exposition eine Herausforderung für die Krebsepidemiologie dar, und konkrete Beispiele umfassen die Bewertung von ernährungsbedingten und berufsbedingten Expositionen. Die allgemeinen Hypothesen sind, dass bestimmte Mikronährstoffe oder spezifische berufsbedingte chemische Stoffe das Krebsrisiko beeinflussen können. Eine ordnungsgemäße Bewertung dieser Expositionen erfordert ein umfassendes Studienprotokoll, eine gründliche Validierung und erhebliche Ressourcen.

Für ernährungsbedingte Expositionen wurden spezielle Instrumente entwickelt, wie z. B. ein 24-Stunden-Recall, um die Validierung der selbst berichteten Ernährungsanamnese zu unterstützen. Um eine bestimmte ernährungsbedingte Exposition zu validieren, können biochemische Indikatoren (sofern verfügbar) gemessen werden, wie z. B. der Serumspiegel von Vitamin B oder Folat. Dieser Ansatz unterliegt jedoch Biomarker-Instabilität, Labormessfehlern und wenn keine wiederholten Proben verfügbar sind, spiegelt die Messung zu einem Zeitpunkt nicht die Langzeitexpositionshistorie wider. Dennoch können Biomarker qualitative Informationen über die Validität von Informationen aus Fragebögen liefern.

Die vielleicht größte Herausforderung bei der Bewertung der Exposition gegenüber mutmaßlichen Risikofaktoren ist das Problem mit stark korrelierten Expositionen, bei denen die Herausforderung darin besteht, die unabhängige Wirkung bestimmter Nährstoffe oder Lebensmittel zu unterscheiden, wenn Lebensmittel typischerweise in Gruppen konsumiert werden und Konsummuster widerspiegeln allgemeiner Lebensstil und sozioökonomischer Status. Ein einzelnes Lebensmittel könnte eine bessere Analyseeinheit sein, da es direkt mit Ernährungsempfehlungen in Verbindung gebracht werden kann und die gleichen Nährstoffe in verschiedenen Lebensmitteln unterschiedliche Eigenschaften aufweisen können (z. B. Nitrate in geräuchertem Fleisch im Vergleich zu grünem Blattgemüse). Eine Analyse auf der Grundlage eines bestimmten Nährstoffs kann direkter mit einem biologischen Mechanismus in Verbindung gebracht werden und die Probleme zusammenhängender Ernährungsverhaltensmuster vermeiden (z. B. die Tendenz, bestimmte Lebensmittel zusammen zu essen, wie Milch und Getreide, oder bestimmte Gewohnheiten zusammen wie Alkohol und Tabak) Verbrauch). Im Allgemeinen wurde vorgeschlagen, dass maximale Informationen erhalten werden können, wenn Analysen unter Verwendung aller Daten durchgeführt werden, einschließlich Nährstoffgehalt, Lebensmittel und Lebensmittelgruppen.

Der Ansatz der Mendelschen Randomisierung wurde auch vorgeschlagen, um die Probleme komplexer Expositionen anzugehen (Smith und Ebrahim, 2003).Das Grundkonzept der Mendelschen Randomisierung besteht darin, Varianten in Genen zu analysieren (sowohl als einzelne Gene als auch mehrere Gene), die den Stoffwechsel von Nährstoffen als instrumentelle (dh Ersatz-)Variablen für die spezifischen Nährstoffe von Interesse bestimmen, da genetische Allele in der Population zufällig sortiert sind basierend auf Mendels Gesetzen und deren Sortimente sind unabhängig von anderen Faktoren wie Lebensstil oder anderer Nahrungsaufnahme. Spezifische Beispiele sind ALDH (für Alkoholkonsum) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder der Lactase-Persistenz-Genotyp (für den Milchkonsum) und Krebs (Smith und Ebrahim, 2003). Die ideale instrumentelle Variable muss sehr starke und spezifische Korrelationen mit dem interessierenden Nährstoff aufweisen, aber für einige Nährstoffe wird eine solche instrumentelle Variable nicht gefunden. Dennoch bietet es eine potenzielle alternative Lösung für die Probleme der Fehlklassifizierung und der hohen Korrelation in der Ernährungsepidemiologie.

3.7.3 Hochdimensionale Daten und Mehrfachvergleiche

Biologische und genetische Daten aus epidemiologischen Krebsstudien umfassen typischerweise Zehntausende oder Hunderttausende von Variablen im Zusammenhang mit Genetik oder Biomarkern, die gegen eine Nullhypothese getestet werden müssen. Wenn wir 100 unabhängige Tests mit jeweils 95 % Konfidenzintervall (5 % Fehlerrate Typ I, s. Kap. 22, Abschn. 22.2.5) durchführen, würden wir erwarten, dass wir die Nullhypothese für 5 Tests zufällig verwerfen. Dies ist das Ergebnis mehrerer Vergleiche. Der herkömmliche Ansatz, das Problem der Mehrfachvergleiche anzugehen, besteht darin, das Signifikanzniveau zu ändern, indem es durch die Anzahl der Vergleiche geteilt wird, die als Bonferroni-Methode bekannt ist. Beispielsweise würde man eine Fehlerrate vom Typ I von 0,05/100 = 0,0005 für 100 gleichzeitige Vergleiche verwenden. Dieser Ansatz hat jedoch verschiedene Einschränkungen, wie etwa eine naive globale Nullhypothese, die Vorkenntnisse über biologische Wirkungen ignoriert und eine geringe Effizienz, und er gilt als zu konservativ für epidemiologische Untersuchungen. Analog zu Bayes'schen statistischen Modellen, die Vorinformationen einbeziehen (siehe Kap. 22, Abschn. 22.3.5), können moderne Ansätze wie hierarchische Modellierung oder Mischungsmodellierung eine verbesserte Leistung gegenüber der Bonferroni-Angleichung bieten. Diese analytischen Ansätze werden auf das Gebiet der Genom- und Molekularepidemiologie angewendet (Chen und Witte, 2007). Die Einzelheiten dieser Modellierungsansätze würden den Rahmen dieses Kapitels sprengen, aber das Grundkonzept der hierarchischen Modellierung besteht darin, Vorkenntnisse über Marker durch eine vorherige Matrix quantitativer Gewichtungsfaktoren in die Analyse einzubeziehen (Hung et al., 2007). Diese gewichteten Faktoren werden verwendet, um sich an die biologischen und genetischen Ergebnisse anzupassen, wodurch das Potenzial verbessert wird, echte positive Assoziationen zu finden.

3.7.4 Analysen über mehrere Studien

Um Evidenz aus mehreren Studien zu integrieren, werden in der Krebsepidemiologie zunehmend Ansätze wie die gepoolte Analyse und die Metaanalyse (s. Kap. 22, Abschn. 22.2.7) angewendet. Metaanalysen basieren in der Regel auf veröffentlichten Ergebnissen, sind daher anfällig für Publikationsbias und sind dann auf die in der Publikation berichteten Ergebnisse beschränkt und unterliegen der Definition verschiedener Variablen und Kovariatenanpassungen. Eine detaillierte Analyse für bestimmte Untergruppen mittels Metaanalyse ist oft nicht möglich. Folglich haben Forscher begonnen, gepoolte Analysen durchzuführen, um die oben genannten Einschränkungen zu beheben, indem sie Daten auf individueller Ebene aus verschiedenen Studien kombinieren, analog zur patientenbasierten Metaanalyse von therapeutischen Studien. Eine detailliertere Analyse kann auch für bestimmte Untergruppen durchgeführt werden. Die Methodik der Metaanalyse und der gepoolten Analyse wird an anderer Stelle beschrieben (van Houwelingen et al, 2002). Um diese Art der gepoolten Analyse zu erleichtern, sind mehrere Krebskonsortien entstanden, darunter das International Lung Cancer Consortium, das Breast Cancer Association Consortium, das Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (Ioannidis et al., 2005). Die wachsende Liste der Krebskonsortien finden Sie unter epi.grants.cancer.gov/Consortia/. Die gleiche Website listet Veröffentlichungen von Konsortien auf, die erste Ergebnisse in der Post-GWAS-Ära replizieren, was zeigt, dass solche Konsortien eine effiziente Möglichkeit sind, eine erste Erkenntnis zu replizieren und weitere Beweise für die Unterstützung oder Anfechtung einer beobachteten Assoziation zu liefern.

ZUSAMMENFASSUNG

• Epidemiologie ist die Untersuchung der Verteilung und Determinanten von Krankheiten und Krankheitsausgängen in der menschlichen Bevölkerung. Es ergänzt die Grundlagen- und translationale Forschung.

• Epidemiologische Methoden können beschreibend oder analytisch sein:

Deskriptive Studien liefern Informationen über Populationen und ihre Verteilungen, einschließlich der Verteilung von Krankheitsdeterminanten.

Analytische Studien bewerten Zusammenhänge zwischen Krankheitsdeterminanten und Krankheits- und Krankheitsergebnissen und umfassen Fall-Kontroll-, Kohorten-, Querschnitts- und familiäre Designs.

• Wichtige epidemiologische Erfolge haben die Zusammenhänge zwischen verschiedenen Infektionen (HPV, Virushepatitis, EBV) und dem Krebsrisiko, Tabak und Krebs sowie Alkohol und Kopf-Hals-Krebs aufgezeigt.

• Zu den aufstrebenden Gebieten der Epidemiologie gehören die Genom-Epidemiologie und die Pharmakoepidemiologie.

• Zu den Herausforderungen für die Zukunft gehören:

Nutzung von Sekundäranalysen klinischer Studien.

Neuartige Analysen von Expositions-Fehlklassifizierungen.

Hochdimensionale Daten und Mehrfachvergleiche und Analysen über mehrere Studien hinweg.


Methoden zur Bestimmung der Proteinaktivitätsniveaus unter Verwendung von Genexpressionsprofilen

Diese Anmeldung beansprucht Priorität gemäß 35 U.S.C. 119(e), der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/084,742, eingereicht am 8. Mai 1998, und der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/090,046, eingereicht am 19. Juni 1998, die beide durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind, in ihrer Gesamtheit.

Das Gebiet dieser Erfindung betrifft Verfahren zum Bestimmen der teilweisen Inaktivierung von Proteinen in Zellen und zum Analysieren von Situationen, in denen Proteinaktivitätsniveaus teilweise gestört sind. Die Erfindung betrifft auch die Anwendung dieser Verfahren zur Identifizierung von Individuen, die genetische Polymorphismen und Mutationen aufweisen, die die Funktion wichtiger Gene stören. Weiterhin betrifft die Erfindung die Anwendung dieser Verfahren, um die Aktivität von Arzneimitteln in vivo zu identifizieren.

Innerhalb des letzten Jahrzehnts haben verschiedene Technologien es ermöglicht, das Expressionsniveau einer großen Anzahl von Transkripten innerhalb einer Zelle gleichzeitig zu überwachen (siehe z DNA micro-array, Science 270: 467–470 Lockhort et al., 1996, Expression monitoring by hybridization to high-density oligonucleotide arrays, Nature Biotechnology 14: 1675–1680 Blanchard et al., 1996, Sequence to array: Probing the Genomes Secrets, Nature Biotechnology 14, 1649 1996, US-Patent 5,569,588, erteilt am 29. Oktober 1996 an Ashby et al., mit dem Titel Methods for Drug Screening). In Organismen, für die das vollständige Genom

bekannt ist, ist es möglich, die Transkripte aller Gene innerhalb der Zelle zu analysieren. Bei anderen Organismen, wie dem Menschen, bei denen das Genom immer besser bekannt ist, ist es möglich, eine große Anzahl von Genen innerhalb der Zelle gleichzeitig zu überwachen.

Frühe Anwendungen dieser Technologie beinhalteten die Identifizierung von Genen, die in verschiedenen Krankheitszuständen hochreguliert oder herunterreguliert werden. Zusätzliche Verwendungen für Transkript-Arrays umfassen die Analyse von Mitgliedern von Signalwegen und die Identifizierung von Zielen für verschiedene Medikamente. Da Proteine ​​jedoch durch viele verschiedene Prozesse reguliert werden, die nicht nur die Transkription umfassen, sondern auch translationale Kontrollen und posttranslationale Kontrollen, wurde bisher nicht erkannt, dass Transkriptarrays bei der Analyse der unterschiedlichen Aktivität von Proteinen von Vorteil sein könnten.

Die Möglichkeit, geringfügige Unterschiede in den Drotein-Aktivitätsniveaus zu überwachen, wäre jedoch von großem menschlichen und kommerziellen Wert. Die meisten genetischen Mutationen, die einen Krankheitszustand hervorrufen, tun dies beispielsweise, indem sie das Aktivitätsniveau des entsprechenden Genprodukts unterbrechen. Somit stellt die Fähigkeit zur Bestimmung der Unterbrechung oder teilweisen Unterbrechung der Aktivität eines bestimmten Genprodukts, d. h. eines bestimmten Proteins, in Zellen ein nützliches Mittel zur Identifizierung jener Individuen mit genetischen Mutationen und/oder Polymorphismen bereit, die die Funktion wichtiger Proteine ​​stören. Insbesondere gibt es zahlreiche Gene für die Anfälligkeit für Krebs, zahlreiche Gene, die den Metabolismus von Arzneimitteln bestimmen, und Gene, die das Vorhandensein zahlreicher Krankheitszustände bestimmen, die, wenn sie in einem der beiden Allele verändert würden, ein erhöhtes Risiko für eine Vielzahl von Gesundheitszuständen darstellen würden damit verbundene Probleme. Beispiele für solche Gene, die hier als Suszeptibilitätsgene bezeichnet werden, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf BRCA1 und BRCA2, die mit stark erhöhtem

Anfälligkeit für Brust- und Eierstockkrebs (Cannon-Albright und Skolnick, 1996, Seminars in Oncology 23:1-5), APC, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für Dickdarmkrebs verbunden ist (Tomlinscn et al., 1997, Cancer and Metastasis Reviews 16: 67-79 und Cunningham und Dunlop, 1996, British Journal of Surgery 83:321-329), p16/CDKN2A, das mit einer erhöhten Anfälligkeit für kutane Melanome einhergeht (Haluska und Hodi, 1998, Journal of Clinical Oncology 16:670-682 .). ), RET und VHL, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für Phäochromozytom und Hypertonie verbunden sind (Hartmut et al., 1996, American Journal of Kidney Diseases 28:329-333), AT1R, die mit diabetischer Nephropathie verbunden sind (Chowdhury et al., 1997 .). , Diabet. Med. 14: 837–840), IRS1, das mit Typ-II-Diabetes assoziiert ist (Stern et al., 1996, Diabetes 45: 563–568), apoE, das mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert ist (Weisgraber und Mahley, 1996, FASS3 J. 10:1485-1494) und p53, das mit mehreren Arten von Menschen assoziiert ist n Krebsarten (siehe z. B. Friend, 1994, Science 265: 334-335/ Frebourg und Friend, 1992, J. Clin. Investieren. 90: 1637-1641 und Li et al., 1992, J. Natl.

Krebs Inst. 84:1156-1160). Für einen Überblick über Polymorphismen, die den Arzneimittelmetabolismus beim Menschen beeinflussen, siehe z. B. Smith et al. , 1995, Cancer Surveys, vol. 25: Genetik und Krebs: Ein zweiter Blick1, Imperial Cancer Research Fund.

Insbesondere besteht ein Bedarf an Verfahren zum Identifizieren von Individuen mit heterozygoten Mutationen, d. h. Mutationen, bei denen eines der beiden Allele eines Gens verändert ist. Der direkte Nachweis heterozygoter Mutationen ist bei der PCR problematisch, da die Wildtyp-Kopie des Gens

auch vorhanden. Darüber hinaus ist die genaue Geheimhaltung der mutierten

Genkopie wird im Allgemeinen nicht bekannt sein. Außerdem ist die

Genotyp einer Mutation ist kein so direkter Hinweis auf

Proteinfunktion ebenso wie die Wirkung des Proteins selbst.

Folglich ist die Überwachung der Proteinfunktion oft ein

überlegener Indikator für einen Krankheitszustand oder eine Krankheit

Verfahren zum Analysieren der differentiellen Funktion von Proteinen wären auch nützlich, um die Aktivität von Arzneimitteln in Zellen in vivo zu überwachen. Gegenwärtig wäre es ein großer Vorteil, wenn man die verminderte Aktivität von Arzneimitteln im Laufe der Zeit auf eine Weise untersuchen könnte, die nicht von der unabhängigen Charakterisierung einzelner Stoffwechselabbauprodukte abhängt.

Somit besteht ein Bedarf an Verfahren zum Überwachen der Aktivitätsniveaus von Proteinen in Zellen. Insbesondere besteht ein Bedarf an Verfahren zur Überwachung der Proteinaktivität in Zellen, die es dadurch ermöglichen, keine Individuen zu identifizieren, die genetische Mutationen und/oder Polymorphismen aufweisen, die die Aktivität wichtiger Proteine ​​stören und mit Krankheitszuständen oder einer erhöhten Anfälligkeit assoziiert sind zu einem bestimmten Krankheitszustand. Weiterhin besteht ein Bedarf an Verfahren zur Überwachung der Proteinaktivität in Zellen, die es ermöglichen, die Aktivität von Arzneimitteln in vivo zu identifizieren.

Die Diskussion oder das Zitieren einer Referenz hierin soll nicht als Eingeständnis ausgelegt werden, dass eine solche Referenz Stand der Technik der vorliegenden Erfindung ist.

3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Bestimmung von

das Aktivitätsniveau, beispielsweise durch teilweise Inaktivierung, von Zellbestandteilen, wie Proteinen, in Zellen. Die Erfindung stellt auch Verfahren zum Analysieren von Situationen bereit, in denen die Aktivität eines bestimmten Zellbestandteils, insbesondere die Aktivität eines bestimmten

Protein, verändert ist (z. B. gestört, teilweise gestört oder erhöht ist). Die Verfahren der Erfindung umfassen den Vergleich eines diagnostischen Profils, das durch Messen von RNA- oder Protein-Häufigkeiten oder -Aktivitäten in einer Zelle erhalten wird, in der die

> Es wird vermutet, dass die Aktivität eines bestimmten Zielproteins teilweise verändert ist, mit Reaktionskurven, die durch Messung der RNA- oder Proteinhäufigkeit oder -aktivität in Zellen als Reaktion auf kontrollierte, bekannte Störungen des Zielproteins erhalten werden. Die bekannten Proteinstörungen werden kontrolliert

über einen wesentlichen Teil des Bereichs von einer vollständigen Unterbrechung bis zu keiner Unterbrechung der Proteinaktivität oder bis zu einem Grad erhöhter Proteinaktivität von unterschiedlicher Stärke sein. Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch verwendet werden, um die Aktivitätsniveaus mehrerer Proteine ​​in einer Zelle zu bestimmen, indem ein diagnostisches Profil mit einer Kombination von Antwortkurven für die einzelnen Proteine ​​verglichen wird, deren Aktivitäten bestimmt werden sollen.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zum Identifizieren von Individuen bereit, die genetische Polymorphismen oder Mutationen aufweisen, die die Funktion wichtiger Gene und ihrer entsprechenden Genprodukte stören, d. h. der zellulären Bestandteile, die von solchen Genen kodiert werden. Die Methoden umfassen den Vergleich eines diagnostischen Profils, das durch Messung der Gen- oder Proteinhäufigkeit in Zellen von Personen mit Verdacht auf

mit einer genetischen Mutation oder einem Polymorphismus, der die Aktivität eines Zielproteins direkt oder teilweise zerstört, mit Reaktionskurven, die durch Messen von RNA- oder Protein-Häufigkeiten oder -Aktivitäten in Zellen als Reaktion auf kontrollierte bekannte Störungen des Zielproteins erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Bestimmung des Aktivitätsniveaus von Arzneimitteln in vivo bereit. Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zum Identifizieren der Aktivität von Arzneimitteln bereit, die die Aktivität spezifischer Zellbestandteile, insbesondere spezifischer Proteine, hemmen. Die

Methoden umfassen den Vergleich eines diagnostischen Profils, das durch Messung der Gen- oder Proteinhäufigkeit in einer Zelle, die im Laufe der Zeit mit einem oder mehreren Wirkstoffen behandelt wurde, die ein Zielprotein direkt hemmen, mit Reaktionskurven, die durch Messung der Gen- oder Proteinhäufigkeit in Zellen erhalten wurden als Reaktion auf kontrollierte, bekannte Störungen des Zielproteins.

Die Verfahren dieser Erfindung basieren auf der Entdeckung, dass eine Unterbrechung der Aktivität eines gegebenen Proteins innerhalb einer Zelle zu charakteristischen Veränderungen in der Transkription und Aktivität anderer Gene führt, und dass solche Veränderungen verwendet werden können, um eine Signatur bestimmter Transkripte zu definieren Veränderungen, die mit der Störung der Funktion des Proteins zusammenhängen. Dies gilt selbst dann, wenn nur eine teilweise Störung des Aktivitätsniveaus des gegebenen Proteins vorliegt, z. B. eine Störung des Aktivitätsniveaus um weniger als 50 %.

Genauer gesagt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zum Bestimmen oder Abschätzen der teilweisen Unterbrechung von Proteinaktivitätsniveaus in einer Zelle bereit durch: (i) Erhalten eines diagnostischen Profils durch Messen der Häufigkeiten von Zellbestandteilen in einer Zelle, in der die Aktivität eines spezifischen Proteins ist Verdacht auf teilweise Störung (ii) Erhalten von Reaktionskurven durch erstens Erhalten von Reaktionsprofilen durch Messen der Häufigkeiten von Zellbestandteilen, die in einer Zelle als Reaktion auf Störungen des Proteins auftreten, und zweitens, Interpolieren der so erhaltenen Reaktionsprofile und (iii) Bestimmen des Proteinaktivitätsniveaus, bei dem das aus der Reaktionskurve extrahierte Reaktionsprofil gemäß einem objektiven Maß am besten zu dem gemessenen diagnostischen Profil passt. In verschiedenen Ausführungsformen kann das Profil der Zelle durch Messen der Genexpression, der Proteinhäufigkeit, der Proteinaktivitäten oder einer Kombination solcher Messungen bestimmt werden. In verschiedenen Ausführungsformen kann die Störung der Proteinaktivität durch die Verwendung von titrierbaren

Expressionssysteme, Verwendung von Transfektionssystemen, Modifikation der Menge an Protein-RNAs, Modifikation der Menge an Protein oder Modifikation der Aktivität des Proteins.

In einer ersten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung des Aktivitätsniveaus eines oder mehrerer Proteine ​​in einem Zelltyp bereit, umfassend das Bestimmen eines Störungsniveaus für jedes Protein, bei dem die Ähnlichkeit zwischen einem diagnostischen Profil und einer Kombination von Störungsreaktionen am größten ist Profile, die aus Störungsantwortkurven für jedes Protein für das bestimmte Störungsniveau extrahiert wurden, wobei das diagnostische Profil durch ein Verfahren bereitgestellt wird, das das Messen einer Vielzahl von zellulären Bestandteilen in einer Zelle des Zelltyps umfasst, wobei die Störungsantwortkurven für jede der Protein sind die Produkte eines Verfahrens, umfassend (i) Bereitstellen von Störungsantwortprofilen des Proteins für den Zelltyp, wobei die Störungsantwortprofile durch Messen einer Vielzahl von Zellbestandteilen in einer Zelle des Zelltyps auf mehreren diskreten Niveaus erhalten werden der Störung des Proteins, und (ii) Interpolieren der Störungsantwort Profile, so dass ein Störungsantwortprofil für jedes Störungsniveau des Proteins extrahiert werden kann, wobei die interpolierten Antwortprofile die Störungsantwortkurven umfassen, wobei die Niveaus von

Störung jedes Proteins repräsentiert das Aktivitätsniveau jedes Proteins in dem Zelltyp.

In einem bevorzugten Aspekt der ersten Ausführungsform werden die Expressionsniveaus der Proteinaktivität für jedes Störungsniveau des Proteins quantifiziert, und das quantifizierte Protein

Aktivitätsniveaus werden auf das Wildtyp-Proteinaktivitätsniveau normalisiert, so dass die Störungsniveaus als Funktionen der %-Proteinaktivität ausgedrückt werden können. In einem weiteren bevorzugten Aspekt der ersten Ausführungsform sieht die Erfindung ferner vor, dass der Bestimmungsschritt ferner umfasst:

Bestimmen des tatsächlichen minimierten Wertes der Zielfunktion.

In einem anderen bevorzugten Aspekt der ersten Ausführungsform ist der bestimmte Störungspegel in Schritt (c) der Störungspegel, der eine objektive Funktion der Differenz zwischen dem Diagnoseprofil und dem aus den Störungsantwortkurven extrahierten Störungsantwortprofil minimiert.

In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Identifizieren von Zellen eines Zelltyps bereit, die genetische Mutationen oder Polymorphismen aufweisen, die die Aktivität ihrer entsprechenden Genprodukte stören.Das Verfahren dieser zweiten Ausführungsform umfasst das Bestimmen eines Störungsniveaus für jedes Genprodukt, bei dem die Ähnlichkeit zwischen einem diagnostischen Profil und Störungsantwortprofilen, die aus Störungsantwortkurven für jedes Protein extrahiert wurden, für das bestimmte Störungsniveau am größten ist, wobei das diagnostische Profil durch ein Verfahren erhalten worden ist, das das Messen einer Vielzahl von Zellbestandteilen in einer Zelle des Zelltyps umfasst, wobei die Störungsantwortkurven für jedes Genprodukt das Produkt eines Verfahrens sind, umfassend (i) Bereitstellen von Störungsantwortprofilen des Genprodukts für das Zelltyp, wobei die Störungsantwortprofile durch Messen einer Vielzahl von zellulären Bestandteilen in einer Zelle des Zelltyps bei mehreren diskreten Störungsniveaus für das Genprodukt erhalten werden, und (ii) Interpolieren der Störungsantwortprofile, so dass eine Störung Reaktionsprofil kann für jedes Störungsniveau extrahiert werden auf das Genprodukt, wobei die interpolierten Antwortprofile die Störungsantwortkurven umfassen, wobei die Störungsniveaus für jedes Genprodukt das Aktivitätsniveau jedes Proteins in dem Zelltyp darstellen.

In einem Aspekt der zweiten Ausführungsform wird das Verfahren verwendet, um Individuen mit einer genetischen Mutation zu identifizieren, die die Proteinaktivität eines entsprechenden Genprodukts unterbricht, unter Verwendung von Zellen, die von dem Individuum stammen, um das Proteinaktivitätsniveau zu bestimmen. In einem anderen Aspekt der zweiten Ausführungsform wird das Verfahren verwendet, um Zellen mit einer heterozygoten Mutation zu identifizieren, die eines der beiden Allele eines Gens deaktiviert.

In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Messen der Aktivität von Arzneimitteln in vivo bereit, umfassend die Bestimmung des Aktivitätsniveaus eines oder mehrerer Proteine ​​in einer Zelle, die im Laufe der Zeit mit einem oder mehreren behandelt wurde, gemäß dem Verfahren der ersten Ausführungsform Arzneimittel, die mit den Proteinen interagieren, wobei das Ausmaß, in dem die Proteinaktivitätsniveaus gestört sind, ein Maß für die Aktivität der Arzneimittel ist.

Die Erfindung stellt auch in einer vierten Ausführungsform bereit: ein Verfahren zum Bestimmen der Dosis eines oder mehrerer Arzneimittel, um eine gewünschte klinische Wirkung bei einem Patienten zu erzielen. Das Verfahren umfasst das Bestimmen der Dosis des einen oder der mehreren Arzneimittel, bei denen die Ähnlichkeit zwischen einem diagnostischen Profil und einem Störungsantwortprofil in Verbindung mit der gewünschten klinischen Wirkung am größten ist. In einer solchen Ausführungsform wird das Störungsantwortprofil vorzugsweise aus Störungsantwortkurven (d. h. aus mehreren interpolierten Störungsantwortprofilen) extrahiert, die hinsichtlich klinischer Wirkungen des einen oder der mehreren Medikamente kalibriert sind. In einer Alternative der vierten Ausführungsform werden die Verfahren der Erfindung verwendet, um eine Arzneimitteltherapie zu bestimmen, um eine gewünschte klinische Wirkung bei einem Patienten zu erzielen. Das Verfahren dieser Alternative umfasst das Bestimmen der Arzneimitteltherapie, so dass die Ähnlichkeit zwischen einem diagnostischen Profil und ein Störungsantwortprofil, das mit dem gewünschten klinischen Effekt verbunden ist.

In einer fünften Ausführungsform stellt diese Erfindung ein Computersystem zum Analysieren des Aktivitätsniveaus eines oder mehrerer Proteine ​​in einem Zelltyp bereit. Das Computersystem der Erfindung umfasst einen Prozessor und einen Speicher, die mit dem

■ Prozessor, wobei der Speicher ein oder mehrere Programme codiert, wobei das eine oder die mehreren Programme den Prozessor veranlassen, ein Verfahren durchzuführen, das die Schritte umfasst: (a) Empfangen eines Diagnoseprofils einer Zelle des Zelltyps, wobei das Diagnoseprofil erhalten wurde durch ein Verfahren, umfassend das Messen von a

Vielzahl von Zellbestandteilen in einer Zelle des Zelltyps (b) Empfangen von Störungsantwortkurven der Aktivitätsniveaus jedes der Proteine ​​für den Zelltyp, wobei die Störungsantwortkurven für jedes Protein die Produkte eines Verfahrens sind, umfassend (i) Empfangen Störungsantwortprofile des Proteins für den Zelltyp, wobei die Störungsantwortprofile durch Messen einer Vielzahl von zellulären Bestandteilen in einer Zelle des Zelltyps bei einer Vielzahl diskreter Störungsniveaus für das Protein erhalten werden, und


Temperatur und Stoffwechselrate

Die Temperatur in der Umgebung beeinflusst direkt die Stoffwechselrate von ektothermen Tieren, Tieren, die ihre eigene Körpertemperatur nicht regulieren können. Beispielsweise ist der Stoffwechsel von Eidechsen bei kalten Temperaturen niedrig und bei heißen Temperaturen hoch. Das bedeutet, dass Eidechsen in der Kälte nicht sehr aktiv sein können, weil sie dafür keine Energie haben, während sie sich bei hohen Temperaturen schnell bewegen können, aber Nahrung aufnehmen müssen, um den Stoffwechselprozess anzukurbeln. Wissenschaftler glauben, dass Wärme die Stoffwechselrate von Tieren erhöht, indem sie die Menge an kinetischer Energie erhöht, die den Zellen zur Verfügung steht. Kinetische Energie ist die Energie, die mit sich bewegenden Objekten verbunden ist. Wärme erhöht die kinetische Energie in Zellen, indem sie die an chemischen Reaktionen beteiligten Moleküle beschleunigt und sie häufiger zusammenbringt. Bei endothermen Tieren erhöht die Regulierung der Körpertemperatur die Stoffwechselrate. Die zum Abkühlen erforderlichen Aktionen, beispielsweise Hecheln, oder Aufwärmen, beispielsweise Schüttelfrost, erfordern Energie und damit einen schnelleren Stoffwechsel der Nahrung.


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