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7.14: Einführung in Verbindungen zu anderen Stoffwechselwegen - Biologie


Was Sie lernen werden: Besprechen Sie die Zusammenhänge zwischen Stoffwechselwegen

Sie haben den Katabolismus von Glukose kennengelernt, der lebende Zellen mit Energie versorgt. Viele der Produkte in einem bestimmten Weg sind Reaktanten in anderen Wegen.


Damit sich Ihr Körper richtig entwickeln und gesund bleiben kann, müssen viele Dinge auf vielen verschiedenen Ebenen zusammenwirken – von Organen über Zellen bis hin zu Genen.

Sowohl innerhalb als auch außerhalb des Körpers erhalten die Zellen ständig chemische Signale, die durch Verletzungen, Infektionen, Stress oder sogar das Vorhandensein oder Fehlen von Nahrung ausgelöst werden. Um auf diese Hinweise zu reagieren und sich anzupassen, senden und empfangen Zellen Signale über biologische Wege. Die Moleküle, aus denen biologische Wege bestehen, interagieren sowohl mit Signalen als auch miteinander, um die ihnen zugewiesenen Aufgaben zu erfüllen.

Biologische Pfade können über kurze oder lange Distanzen wirken. Einige Zellen senden zum Beispiel Signale an nahegelegene Zellen, um lokalisierte Schäden wie einen Kratzer an einem Knie zu reparieren. Andere Zellen produzieren Substanzen wie Hormone, die durch das Blut zu entfernten Zielzellen gelangen.

Diese biologischen Pfade steuern die Reaktion einer Person auf die Welt. Zum Beispiel beeinflussen einige Wege subtil, wie der Körper Medikamente verarbeitet, während andere eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer befruchteten Eizelle zu einem Baby spielen. Andere Bahnen halten das Gleichgewicht während des Gehens aufrecht, steuern, wie und wann sich die Pupille im Auge als Reaktion auf Licht öffnet oder schließt, und beeinflussen die Reaktion der Haut auf Temperaturänderungen.

Biologische Wege funktionieren nicht immer richtig. Wenn in einem Signalweg etwas schief geht, kann das Ergebnis eine Krankheit wie Krebs oder Diabetes sein.

Damit sich Ihr Körper richtig entwickeln und gesund bleiben kann, müssen viele Dinge auf vielen verschiedenen Ebenen zusammenwirken – von Organen über Zellen bis hin zu Genen.

Sowohl innerhalb als auch außerhalb des Körpers erhalten die Zellen ständig chemische Signale, die durch Verletzungen, Infektionen, Stress oder sogar das Vorhandensein oder Fehlen von Nahrung ausgelöst werden. Um auf diese Hinweise zu reagieren und sich anzupassen, senden und empfangen Zellen Signale über biologische Wege. Die Moleküle, aus denen biologische Wege bestehen, interagieren sowohl mit Signalen als auch miteinander, um die ihnen zugewiesenen Aufgaben zu erfüllen.

Biologische Pfade können über kurze oder lange Distanzen wirken. Einige Zellen senden zum Beispiel Signale an nahegelegene Zellen, um lokalisierte Schäden wie einen Kratzer an einem Knie zu reparieren. Andere Zellen produzieren Substanzen wie Hormone, die durch das Blut zu entfernten Zielzellen gelangen.

Diese biologischen Pfade steuern die Reaktion einer Person auf die Welt. Zum Beispiel beeinflussen einige Wege subtil, wie der Körper Medikamente verarbeitet, während andere eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer befruchteten Eizelle zu einem Baby spielen. Andere Bahnen halten das Gleichgewicht während des Gehens aufrecht, steuern, wie und wann sich die Pupille im Auge als Reaktion auf Licht öffnet oder schließt, und beeinflussen die Reaktion der Haut auf Temperaturänderungen.

Biologische Wege funktionieren nicht immer richtig. Wenn in einem Signalweg etwas schief geht, kann das Ergebnis eine Krankheit wie Krebs oder Diabetes sein.


Einführung

Die Gesamtgleichungen des Harnstoffzyklus und des Zitronensäurezyklus

(1) (2)

Die Schüler werden auf die Tabellen 1 und 2 verwiesen, um einen tieferen Einblick in dieses Thema zu erhalten.

1) mit + mit + 2ATP -4

→Carbamoyl + 2ADP -3 + Pich −2 + 2H +

2) + Carbamoyl

4) Citrullinzyt + ATP -4 +

+ AMP -2 + + 2 H +

Gesamtgleichung: + + 3ATP -4 + + H2Ö

→Harnstoffzyt + 2ADP -3 + AMP -2 + + 2 + + 5H +

  • Notiz. Die Harnstoffsynthese ist das Ergebnis des Crosstalks zwischen Mitochondrien und dem zytosolischen Kompartiment: zwei mitochondriale Reaktionen [Reaktionen 1) und 2)], drei zytosolische Reaktionen [Reaktionen 4), 5) und 6) und der Transport von zwei Zwischenprodukte von Mithocondrien zu Cytosol und umgekehrt (Schritte 3) und 7)].

4) α-Ketoglutarat 2– + HS-CoA + NAD 1+

5) Succinyl-CoA 1– + BIP 3– + Pich 2–

→ Succinat 2– + GTP 4– + HS-CoA

Gesamtgleichung: Acetyl-S-KoAmit + FADmit + 3 + + Pich 2– mit + 4H2O → 2CO2 + FADH2mit + 6NADHmit + + 2H 1+ 2HS-CoAmit.

Es ist seit langem bekannt, dass der Harnstoffzyklus und der Zitronensäurezyklus untrennbar miteinander verbunden sind. Den Studierenden sollte jedoch bewusst sein, dass sich zwei Reaktionen oder zwei Gesamtgleichungen nur zusammenfassen lassen, wenn mindestens eines der Produkte der einen zum Substrat der anderen wird. Dies ist bei Gl. 1) und 2. Sie zeigen, dass auf der rechten Seite von Gl. 1, die in der linken Seite von Gl. 2). Daher stehen die Studierenden vor der spannenden Frage „Wie können Harnstoffkreislauf und Zitronensäurekreislauf metabolisch interagieren, wenn auf der rechten Seite der Harnstoffkreislauf-Gesamtgleichung kein Reaktionsprodukt vorhanden ist, das auch in der linken Seite der Gesamtgleichung des Zitronensäurezyklus?

Metabolische Wechselbeziehung zwischen Harnstoffsynthese und Zitronensäurezyklus-Shunt

(3) (4)

(5) (6)

Auf den ersten Blick mag diese Gleichung zu kompliziert erscheinen, um diskutiert zu werden. Dennoch kann man unter Berücksichtigung der bekannten Formeln von Harnstoff, Glu und OAA wie folgt lesen: Beim Zusammenwirken von Ureagenese und Zitronensäurezyklus-Shunt entsteht eines der beiden Stickstoffatome des Harnstoffs aus , das andere aus dem zytosolischen (5C)Glu, das ein (4C)OAA und ein CO . erzeugt2. Die drei ATP werden wie bei der Ureagenese hydrolysiert, um zwei ADP, ein AMP, ein PP . zu ergebenich und zwei Pich. GTP wird von der Succinyl-CoA-Synthetase synthetisiert. Schließlich werden unter aeroben Bedingungen die drei NADH und die FADH2 wird über die oxidative Phosphorylierung insgesamt 9 ATP erzeugen.


Höhepunkte

- Wir fassen den Forschungsfortschritt epigenetischer Mechanismen im Knochenstoffwechsel und bei Osteoporose zusammen.

- Wir fassen die Rolle der DNA-Methylierung bei der osteogenen Differenzierung und Osteoporose zusammen.

- Wir fassen die Rolle der Histonmodifikation bei der osteogenen Differenzierung und Osteoporose zusammen, einschließlich der Histonmethylierung und Histonacetylierung.

- Wir fassen die Rolle nicht-kodierender RNA bei der osteogenen Differenzierung und Osteoporose zusammen, einschließlich lncRNAs, miRNAs und circRNAs.


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DISKUSSION

Diese Studien identifizieren PBRM1 als den ersten Methyl-Reader für die α-TubK40me3-Markierung auf Mikrotubuli. Die Erkennung der SETD2-α-TubK40me3-Markierung und die Rekrutierung von PBAF-Komponenten in Mikrotubuli durch PBRM1 zeigt eine koordinierte funktionelle Beziehung zwischen einem epigenetischen Writer und einem epigenetischen Reader, die auf das Zytoskelett wirken. Obwohl PBRM1 sowohl Acetyl-bindende BD- als auch Methyl-bindende BAH-Domänen besitzt und Mikrotubuli bei Lysin-40 acetyliert oder methyliert werden können, zeigen unsere Daten, dass PBRM1-BAH-Domänen spezifisch die α-TubK40me3 SETD2-Methylmarkierung erkennen. Somit verwenden die Chromatin- und Zytoskelettfunktionen von PBRM1 unterschiedliche Proteindomänen, die eine Integration und Koordination statt Konkurrenz für diese Aktivitäten in der Zelle ermöglichen ( 7 ).

Ein faszinierender Aspekt der Mikrotubuli-Biologie ist die luminale Positionierung von K40, Ziel für sowohl die α-TubK40me3-Methylmarke von SETD2 als auch die α-TubK40ac-Acetylmarke von α-Tubulin-Acetyltransferase (ATAT-1). Die luminale Positionierung von Acetyl- und Methylmarkierungen wirft die Frage auf, wie Autoren wie ATAT-1 und SETD2 auf diese Reste zugreifen, um α-Tubulin zu modifizieren, und wie luminale Acetyl- und Methylmarkierungen die Funktion von Mikrotubuli steuern. Ob SETD2 α-Tubulin vor oder nach dem Zusammenbau von α-/β-Tubulin-Dimeren zu Mikrotubuli methyliert, ist unbekannt. ATAT-1 acetyliert jedoch α-Tubulin nach dem Zusammenbau zu Mikrotubuli und es wird angenommen, dass es auf das luminale K40 zugreift, um diesen Rückstand über Poren im Mikrotubulusschaft zu acetylieren (33, 34). Diese und andere Studien haben zu der wachsenden Erkenntnis geführt, dass die Gitterdynamik selbst stabiler Mikrotubuli Zugang zu luminalen Rückständen entlang des Schafts von Mikrotubuli-Polymeren bieten kann (3537). Kürzlich wurde ein passiver Atmungsmechanismus für Mikrotubuli vorgeschlagen, bei dem α-/β-Tubulin-Dimere verloren gehen und aus dem Mikrotubulus-Schaft ersetzt werden können (37), die vermutlich durch die durchtrennenden Enzyme Katanin und Spastin (38). Da bekannt ist, dass SWI/SNF-Komplexe während des Chromatin-Remodelings Histone und andere Proteine ​​aus Nukleosomen entfernen (39).

Die Kristallstruktur der BAH-Domäne wurde sowohl für Hühner- als auch für menschliches PBRM1 definiert (40), aber die Funktion dieser Domäne ist nicht klar definiert. Unsere Daten bestätigen nun eine Rolle der PBRM1-BAH-Domänen bei der Erkennung der α-TubK40me3-Markierung. Obwohl bekannt ist, dass der Verlust von PBRM1 genomische Instabilität verursacht (30, 32) haben wir eine bisher unbekannte funktionelle Rolle von PBRM1 bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität durch die Bindung an Spindelmikrotubuli und die Rekrutierung eines ATPase-kompetenten PBAF-Komplexes an die mitotische Spindel identifiziert. Diese Aktivität erfordert die BAH-Domäne(n), da Mutationen der BAH-Domäne, die die Bindung an methyliertes α-Tubulin hemmen, die genomische Instabilität, die beim Verlust von PBRM1 beobachtet wird, trotz ihrer Fähigkeit, transkriptionell kompetente PBAF-Komplexe zu bilden, nicht retten können. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass die BAH-Domäne des Ursprungserkennungskomplexes (Orc1) in Hefe für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität wichtig ist, eine Aktivität, die sich von ihrer Funktion beim Transkriptions-Silencing unterscheidet (41). Diese BAH-Domäne stellt eine Schnittstelle zwischen Orc1 und dem Nukleosom dar, und Mutationen der BAH-Domäne, die diese Interaktion stören, erhöhten die Häufigkeit von Doppelstrangbrüchen. Sowohl die BAH1- als auch die BAH2-Domäne von PBRM1 scheinen für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität erforderlich zu sein, da Mutationen in entweder BAH1 oder BAH2 die Spindellokalisation verringerten und genomische Instabilität verursachten. Dies deutet darauf hin, dass zwischen diesen Domänen für die Mikrotubuli-Bindung eine Kooperativität bestehen könnte, möglicherweise aufgrund der sequentiellen Bindung der beiden Domänen, um Mikrotubuli zu erkennen und PBAF zu rekrutieren, das zwei PBRM1-Moleküle für jede BRG1-ATPase-Untereinheit enthält (3).

Aufgrund ihrer Kolokalisation auf Chromosom 3p ist jeweils ein Allel von PBRM1 und SETD2 werden als frühes Ereignis in der Entwicklung von ccRCC (42), mit „Second Hits“ in diesen epigenetischen Proteinen die zweit- und dritthäufigsten onkogenen Ereignisse bei dieser Krebsart. Während PBRM1-Mutationen bei mehr als 30 % der ccRCC auftreten, ist dies bei weitem nicht der einzige Tumortyp, der von einer PBRM1-Mutation betroffen ist. Das Cholangiokarzinom beispielsweise weist eine Mutationsrate von mehr als 20 % für dieses Gen auf. Andere Tumorarten mit einer Mutationsrate von mehr als 5 % sind Uterus-, Magen-, Melanom-, Mesotheliom- und Blasenkrebs (43, 44). Die Gesamtprävalenz von PBRM1 beträgt 4,9 % (2 % als Funktionsverlust) über die 11 häufigsten Tumorarten bei TCGA (45). Diese Mutationen sind über das Gen verteilt, einschließlich Mutationen in den BAH-Domänen (46). Abgesehen vom gleichzeitigen Auftreten mit VHL-Verlust, beobachtet bei ccRCC (25), wurden bisher keine anderen bekannten gleichzeitig auftretenden Mutationen entdeckt. Insbesondere wird Mutationsexklusivität bei anderen PBAF-Komplex-Mutationen beobachtet, die bei Krebs häufig vorkommen (ARID2, BRD7) (45). In einem aktuellen evolutionären Modell von ccRCC, das von der TRACERx-Studie entwickelt wurde (47, 48). Während der Grund für diese Sequenz unklar geblieben ist, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Krebszellen mit zweiten Treffern, die inaktives SETD2 aufweisen, die von PBRM1 gelesene Methylmarkierung im Zytoskelett fehlt, wodurch die Zytoskelettfunktion von PBRM1 aufgehoben wird und sie möglicherweise keinen weiteren (Zytoskelett-)Vorteil durch den Verlust von PBRM1. Umgekehrt kann ein früher Verlust von PBRM1 durch Eliminierung eines α-TubK40me3-Readers zur Tumorprogression beitragen, ein späterer Verlust von SETD2 führt jedoch zum Verlust sowohl der zytoskelettalen α-TubK40me3- als auch der Chromatin-H3K36me3-Markierung. Insbesondere bei Verlust von PBRM1 kommt es zu wiederholter subklonaler Selektion auf SETD2-Mutationen (48), was darauf hindeutet, dass der vollständige Verlust von sowohl Zytoskelett- als auch Chromatin-Methyl-Markierungen ein evolutionärer Engpass bei der Krebsprogression sein könnte. Somit identifiziert unsere Studie die Fehlregulation der Mikrotubuli-Methylierung als neuen Konvergenz-Nexus, um zu erklären, wie Mutationen in einem epigenetischen Writer (SETD2) und Reader (PBRM1) genomische Instabilität und Krebsprogression über Zytoskelettdefekte vorantreiben können. Dies öffnet neue Fenster zum Verständnis, wie Defekte in Komponenten der epigenetischen Maschine mit chromatozytoskelettalen Aktivitäten die Entwicklung von Krebs und möglicherweise anderen Krankheiten über eine Störung des Zytoskeletts vorantreiben können, möglicherweise sogar unabhängig von einer Störung des Epigenoms.

Obwohl die epigenetische Vererbung gut etabliert ist, ist weniger darüber bekannt, wie die natürliche Selektion, die auf umweltbedingte Phänotypen einwirkt, Epimutationen und die Evolution des Epigenoms selbst vorantreiben könnte (49, 50). In dieser Hinsicht hat das Konzept einer epigenetischen Maschine, die erbliche Komponenten des Epigenoms mit der Funktion des Zytoskeletts koordiniert, interessante Implikationen für die Evolutionsbiologie (51). Epigenetische Leser, Schreiber und Radierer reagieren auf die Umwelt. Beispiele hierfür sind der Einfluss der Ernährung auf den 1-Kohlenstoff-Stoffwechsel und die Verfügbarkeit von Methyldonoren, die Regulierung der Aktivität von Demethylasen durch den Sauerstoffgehalt und Kinasen, die auf Umweltreize reagieren und bei Aktivierung die Aktivität von Chromatin-Remodelern phosphorylieren und modulieren können (52). Unsere Daten legen nahe, dass Veränderungen in der Umwelt koordinierte Veränderungen der Methylierung sowohl am Epigenom als auch am Zytoskelett mit funktionellen Konsequenzen hervorrufen könnten. Die Evolutionstheorie weist darauf hin, dass umweltbedingte Phänotypen die Anpassung ergänzen können, indem sie es einer Population ermöglichen, in einer neuen oder sich verändernden Umgebung zu überleben, bis potenziell adaptive genetische Veränderungen in der Population fixiert sind. Im Falle der Evolution des Epigenoms könnte eine sich ändernde Umgebung koordinierte Veränderungen des Zytoskeletts (die Phänotypen erzeugen, auf die die natürliche Selektion wirken könnte) und Veränderungen im Epigenom (die von Generation zu Generation vererbt werden könnten) verursachen (51). Dies würde voraussagen, dass epigenetische Markierungen auf Chromatin und Zytoskelett im Laufe der Evolution koordinierte Funktionen erhalten könnten. Dies ist eindeutig der Fall für von SETD2 erzeugte Methylmarkierungen, die sowohl auf Chromatin als auch auf das Zytoskelett wirken, um die genomische Stabilität aufrechtzuerhalten [der vorliegende Bericht und (14, 15, 32)]. Obwohl immer noch ziemlich spekulativ, könnte diese Hypothese, wenn die duale Chromatin- und Zytoskelett-Aktivität epigenetischer Leser, Schreiber und Radiergummis vollständiger hervortritt, nützliche Möglichkeiten bieten, die Evolution des Epigenoms zu erforschen und Einblicke in die epigenetische Variation und phänotypische Variation, das eigentliche Ziel, zu geben Auswahl, verlinkt werden.


5. Fettstoffwechsel

Aberranter Fettstoffwechsel ist eine der ausgeprägtesten Stoffwechselveränderungen bei Krebs und trägt stark zum Wachstum von Krebszellen und zur Tumorentstehung bei [68]. Lipide, einschließlich Sterole, Mono-/Di-/Triglyceride, Phospholipide und Glykolipide, sind für Zellen unverzichtbar. Sie dienen als Energiequellen, als Bestandteile biologischer Membranen und als Signalmoleküle [69]. Die vielen Funktionen von Lipiden sind ein Beweis für die Bedeutung von Prozessen, die ihren Spiegel bei Krebs regulieren. Mehrere Aspekte des Fettstoffwechsels werden bei Krebs umprogrammiert, einschließlich der Biosynthese und Oxidation von Fettsäuren (FS), der Aufnahme von FS aus der Umwelt und der Modifikation von FS und der Freisetzung aus anderen Molekülen ( Abbildung 6 ) [68], von denen die Mechanismen diskutiert werden.

Lipidmetabolische Reprogrammierung bei Krebs. Ein Überblick über Lipidstoffwechselwege und wie sie bei Krebs verändert werden. (ein). Tumorzellen nehmen Fettsäuren (FAs) über mehrere Transporter auf, darunter CD36, die FA-bindenden Proteine ​​1-6 (FABP1-6) und den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) für Low-Density-Lipoproteine ​​(LDL). Diese freien FAs werden dann Teil des zellulären FA-Pools, wo sie in den Zitronensäurezyklus (TCA) eintreten und zur Lipidbildung beitragen können. Die Hochregulierung der FA-Aufnahme bei Krebs erfolgt durch Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF-1)-induzierten FABP1-6-Überexpression. (B). Die Hochregulierung der Lipogenese und der Cholesterinbiosynthese wird durch die Aktivierung des Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP) erreicht. Die SREBP1-Aktivierung induziert die Expression von Lipogenese-Genen, während die SREBP2-Aktivierung die Expression von Cholesterin-Biosynthesegenen induziert. (C). Die Fettsäureoxidation (FAO) kann je nach Krebsart durch cMyc hochreguliert werden, um oxidativem Stress entgegenzuwirken.ACC1/2 Acetyl-CoA-Carboxylase 1/2, ACLY ATP Citratlyase, ACS Acyl-CoA Synthetase, α-KG Alpha-Ketoglutarat, CoA Coenzym A, CPT1 Carnitin Palmitoyltransferase 1, FADS FA Desaturasen, FASN Fettsäure Synthase, FPP Farnesyl-Pyrophosphat, GLUT1 Glucosetransporter 1, HMG-CoA Hydroxy-Methylglutaryl-CoA, HMGCS Hydroxy-Methylglutaryl-CoA Synthase, HMGCR Hydroxy-Methylglutaryl-CoA Reduktase, LD Lipid Tröpfchen, MUFA einfach ungesättigte Fettsäuren, PUFA mehrfach ungesättigte Fettsäuren, SCD1 Stearoyl -CoA-Desaturase 1, SOAT-Sterol-O-Acyltransferase. Abbildung erstellt mit BioRender.com (Zugriff am 26. März 2021).

5.1. Lipidakquisition: De Novo Lipogenese und Lipidaufnahme

Zellen können Lipide auf eine von zwei Wegen aufnehmen, durch de novo-Synthese oder Aufnahme [70]. Die meisten Lipide werden von FAs abgeleitet, bei denen es sich um Moleküle mit langen Kohlenwasserstoffketten handelt. Erwachsene Zellen erhalten FS normalerweise aus externen Quellen, wie der Nahrung oder aus Lipiden, die von der Leber synthetisiert werden [68]. Krebszellen reaktivieren jedoch die De-novo-Lipogenese, was ihre Abhängigkeit von extern gewonnenen Lipiden beseitigt und ihnen ermöglicht, sich schneller zu vermehren [69]. Die FA-Synthese erfolgt unter Verwendung von zytoplasmatischem Acetyl-CoA, das aus Acetat, Glucose oder Glutamin erzeugt wird. Dieses Acetyl-CoA wird mit den Enzymen Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC1/2) bzw. Fettsäuresynthase (FASN) in Malonyl-CoA und dann in 16-Kohlenstoff-gesättigtes FA-Palmitat umgewandelt ( Abbildung 6 a). Palmitat kann dann zu anderen FAs verlängert oder unter Verwendung von FA-Elongasen und FA-Desaturasen entsättigt werden, um den zellulären Pool von nicht-essentiellen FAs zu bilden, die dann weiter umgewandelt werden, um andere wichtige Lipide wie Cholesterin, Eicosanoide und Prostaglandine zu bilden [71]. Eine erhöhte de novo-Synthese von FA bei Krebs wurde weithin beobachtet und diese Zunahme ist für das Wachstum von Krebszellen unerlässlich [70,72,73,74,75,76].

Krebszellen aktivieren die De-novo-Lipogenese, indem sie mehrere am Stoffwechselweg beteiligte Enzyme hochregulieren, insbesondere Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC), Fettsäuresynthase (FASN) und Stearoyl-CoA-Desaturase 1 (SCD1) [70]. Diese Enzyme werden durch die Aktivierung von Sterol-Regulationselement-Bindungsproteinen (SREBPs) hochreguliert, die Schlüsselfaktoren der Transkription sind, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind. SREBPs werden zunächst als inaktive Vorläufer im endoplasmatischen Retikulum translatiert und assoziieren mit dem Chaperon SREBP cleavage activating protein (SCAP) [71]. Die Glukoseaufnahme und die niedrige Sterolkonzentration erleichtern die Glukose-vermittelte N-Glykosylierung von SCAP, wodurch es SREBPs zum Golgi transportieren kann, wo sie proteolytisch aktiviert werden und an die Promotoren von Effektorgenen im Zellkern binden können (Abbildung 7) [77]. Die SREBP-Isoform SREBP-1 bindet vorzugsweise an Gene, die an der FA-Synthese beteiligt sind, um deren Expression zu fördern. Die SREBP-Aktivierung wird auch durch vorgeschaltete onkogene Signalwege reguliert, hauptsächlich durch die PI3K/Akt/mTORC1-Signalachse. Diese Achse erhöht die Expression von Enzymen, die für die FA-Synthese benötigt werden, und aktiviert die ATP-Citrat-Lyase (ACLY), die die Acetyl-CoA-Produktion aus Citrat katalysiert, die in die De-novo-Lipogenese eintreten kann. Es erhöht auch die Produktion von NADPH über die Aktivierung von NRF2, das als Cofaktor in FA-Synthesereaktionen verwendet wird [68,69].

Aktivierung von Sterol Regulatory Element Binding Proteins (SREBPs) bei Krebs. SREBPs sind die wichtigsten Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Genen regulieren, die an der Lipogenese beteiligt sind und die als inaktive Vorläufer im endoplasmatischen Retikulum translatiert werden, die mit dem SREBP-Spaltungsaktivierungsprotein (SCAP) und dem insulininduzierten Genprotein (INSIG) assoziiert sind. Die Aufnahme von PI3K/AKT und Glukose führt zur N-Glykosylierung von SREBPs, die den Komplex von INSIG trennt und ihm ermöglicht, zum Golgi zu translozieren und proteolytisch aktiviert zu werden. Reife SREBPs binden an Gene im Zellkern, um deren Transkription zu induzieren. Reifes SREBP1 bindet bevorzugt Gene, die an der Fettsäure(FA)-Synthese beteiligt sind, während reifes SREBP2 bevorzugt Gene bindet, die an der Cholesterinbiosynthese beteiligt sind. Die Hochregulierung dieser Gene führt zu Tumorwachstum. Hohe Konzentrationen von Sterolen hemmen die SREBP-Aktivierung. EGFR epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, TCA-Zyklus der Zitronensäure-Zyklus. Abbildung erstellt mit BioRender.com (Zugriff am 26. März 2021).

Unabhängig von den beteiligten Signalmolekülen erhöht sich de novo Lipogenese bietet Krebszellen die Fähigkeit, in verschiedene Biosynthesewege zu wechseln, um Lipide mit einer Vielzahl von Funktionen zu bilden, die es ihnen ermöglichen, sich an ihre Umgebung anzupassen und darauf zu reagieren und eine kontinuierliche Proliferation sicherzustellen. Insbesondere reduziert eine erhöhte FA-Synthese die Zahl der mehrfach ungesättigten FAs (PUFAs) und erhöht die Zahl der einfach ungesättigten FAs (MUFAs). Dies trägt zum Schutz vor Lipidperoxidation bei, da PUFAs in Gegenwart von ROS einer Peroxidation unterliegen. Eine erhöhte FA-Synthese in Krebszellen verleiht auch Schutz vor ROS, trägt zur pro-angiogenen Signalgebung bei und bietet eine Flucht vor der Immunüberwachung [78].

Neben der De-novo-Lipogenese erwerben Krebszellen auch einen vielfältigen Lipidpool, indem sie die Lipidaufnahme erhöhen [69]. Die Lipidaufnahme kann über mehrere Wege erfolgen, einschließlich der Verwendung spezialisierter Transporter wie der CD36-Fettsäure-Translokase oder der Fettsäure-Transportproteine ​​(FATPs der SLC27-Familie von gelösten Trägern) oder der rezeptorvermittelten Endozytose von Low-Density-Lipoprotein (LDL) Partikel über den LDL-Rezeptor (LDLR), die alle in verschiedenen Krebsarten stark exprimiert werden ( Abbildung 6 a) [68]. Die Aufnahme von exogenen FAs fördert auch die Migration und Metastasierung. Durch den Umbau der zellulären FA-Zusammensetzung können Krebszellen Veränderungen der Membranfluidität erleichtern, die die Zellmigration und das Fortschreiten von Krebs fördern [78,79]. Darüber hinaus ermöglicht die Aufnahme von Lipiden aus der Umwelt Tumoren, ihren Lipidpool auch in Stresszeiten aufrechtzuerhalten. Unter hypoxischen Bedingungen wird beispielsweise die Umwandlung von gesättigten FS in einfach ungesättigte FS behindert, da das Enzym, das die Reaktion katalysiert, Stearoyl-CoA-Desaturase-1 (SCD-1), Sauerstoff benötigt. Hypoxische Zellen können dies kompensieren, indem sie exogene Lysophospholipide aufnehmen, um zu überleben. Die exogene FA-Aufnahme wird durch den Master-Regulator HIF-1α und seine Kontrolle der Überexpression von Lipid-bindenden Proteinen wie dem FA-bindenden Protein 4 (FABP4) vermittelt [69].

5.2. Lipidspeicherung und -export

Eine Folge der erhöhten De-novo-Lipidsynthese und -aufnahme ist, dass Krebszellen bei einem Überschuss an Lipiden diese speichern müssen. Überschüssige Lipide werden als Lipidtröpfchen gespeichert, die durch die Umwandlung von zellulären Lipiden in Triglyceride und Cholesterylester im endoplasmatischen Retikulum durch die Sterol-O-Acyltransferase 1 (SOAT1), auch bekannt als Acyl-CoA-Acyltransferase 1 (ACAT1), produziert werden [70]. Krebszellen weisen im Vergleich zu normalen Zellen eine erhöhte Anzahl von Lipidtröpfchen auf. Diese Lipidtröpfchen helfen, die Lipidhomöostase aufrechtzuerhalten, Lipotoxizität zu verhindern, die Autophagie zu regulieren, die ER- und Membranhomöostase aufrechtzuerhalten und auch eine Quelle für ATP und NADPH durch ihren Abbau durch Lipophagie, gefolgt von β-Oxidation in Zeiten von metabolischem Stress, bereitzustellen [69]. Eine Ansammlung von Lipidtröpfchen findet sich bei verschiedenen Krebsarten, darunter Brust-, Gehirn-, Leber-, Gebärmutterhals-, Prostata-, Dickdarm-, Haut-, Gallengangs-, klarzelliges Nierenkarzinom, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs [80].

5.3. Lipolyse

Tumorzellen erwerben FAs auch durch den Abbau von Lipidtröpfchen durch einen Prozess namens Lipolyse. Lipolyse bezieht sich auf den Abbau von Lipidtröpfchen durch Lipoproteinlipase (LPL), um freie FS freizusetzen [81]. Diese freien FAs können dann von CD36 aufgenommen und verwendet werden, um ein gesteigertes Wachstum zu unterstützen. Eine erhöhte Expression von LPL tritt bei Brustkrebs [82], nicht-kleinzelligem Lungenkrebs [83] und chronischer lymphatischer Leukämie [84] auf, wobei auch Brustkrebs eine erhöhte CD36-Expression aufweist. Erhöhte Lipolyse ist mit Kachexie verbunden, einer klinischen Manifestation von Krebs, die als �t Wasting” bezeichnet wird. Kachexie ist ein Gewichtsverlust aufgrund von Muskel- und Fettgewebemangel (AT), der bei mehreren Krebsarten auftritt und mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. Obwohl sich die Bemühungen in der Vergangenheit hauptsächlich auf den Muskelabbau konzentrierten, konzentrieren sich neuere Studien auf die Rolle der Lipolyse in diesem Prozess, da der Verlust von AT hauptsächlich auf eine erhöhte Induktion der Lipolyse zurückzuführen ist [85]. Zytokine wie TNF-α und IL-6 und der Lipid-Mobilisierungsfaktor Zink-㬒-Glykoprotein (ZAG) spielen eine wichtige Rolle bei der Hochregulation der Lipolyse bei Krebs, obwohl zusätzliche Forschung erforderlich ist, um die Mechanismus, der dieser Veränderung zugrunde liegt [85].

5.4. Fettsäureoxidation

Der Prozess der Lipolyse spaltet Lipidtröpfchen zu freien FS auf und diese freien FS können dann durch Fettsäureoxidation (FAO), die als β-Oxidation bezeichnet wird, weiter abgebaut werden. Während die Rolle der FA-Synthese bei Krebs weithin bekannt ist, ist die Rolle der β-Oxidation nicht so gut definiert und ist ein neueres Forschungsgebiet des Krebsstoffwechsels. Als Quelle für ATP und NADPH liefert die β-Oxidation die Energie und Reduktionskraft für die Biosynthese und ein Mittel, um oxidativem Stress entgegenzuwirken. Die meisten Forschungen haben sich jedoch auf die Erzeugung von ATP durch den Warburg-Effekt konzentriert. NADPH kann über andere Stoffwechselwege wie PPP produziert werden, was darauf hindeutet, dass FAO in der onkogenen Landschaft keine große Rolle spielt. Darüber hinaus koordiniert Malonyl-CoA, ein Zwischenprodukt der Lipogenese, die Aktivität sowohl der Lipogenese als auch der FAO. Malonyl-CoA wirkt als Inhibitor des geschwindigkeitsbestimmenden FAO-Enzyms Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1), was die Idee unterstützt, dass FA-Synthese und FAO nicht gleichzeitig ablaufen können. Neue Beweise deuten jedoch darauf hin, dass FAO eine größere Rolle bei Krebswachstum und Metastasierung spielen könnte als bisher angenommen [86].

Jüngste Studien haben gezeigt, dass es bei Krebs zu einer erhöhten Expression mehrerer FAO-Enzyme kommt, darunter CD-36, CPT1-Isoformen A, B und C, Carnitin-Transporter CT2 [42] und Acyl-CoA-Synthetase langkettig 3 [82,86] . In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung weisen mehrere Krebsarten eine erhöhte FAO auf, wie beispielsweise Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) [87], Magenkrebs [88], Gliom [89] und Prostatakrebs [90]. Diese Krebsarten sind auf die FAO als Hauptquelle von ATP für ein schnelles Wachstum angewiesen und metastasieren sogar bevorzugt in Gewebe, die reich an Adipozyten sind [86]. Nicht-glykolytische Tumoren, wie die bei Prostatakrebs, verwenden FAO als ihren bioenergetischen Hauptweg [90]. Erhöhte Expression von FAO-Enzymen und Hochregulation wird durch Überexpression von onkogenem c-Myc erreicht ( Abbildung 6 c) [86]. Als Generator von NADPH hilft FAO auch Krebszellen, auf oxidativen Stress zu reagieren und den Zelltod zu vermeiden [91]. Darüber hinaus wurde die FAO durch ihre potenzielle Rolle bei der Reprogrammierung von Krebsstammzellen an der Metastasierung beteiligt [92]. Zusammengenommen legen die Daten nahe, dass FAO eine wichtige Rolle im Krebsstoffwechsel spielt.

5.5. Mevalonat-Pfad

Die Bildung wichtiger Lipide wie Cholesterin, Vitamin D und Lipoproteine ​​durch die Reprogrammierung des Mevalonat-Signalwegs (MVA) bei Krebs wurde intensiv untersucht, wobei der Schwerpunkt auf der Cholesterinbiosynthese liegt. Das MVA verwendet Acetyl-CoA, das aus der Glykolyse stammt, um seine Produkte herzustellen, wobei die Mevalonat-Produktion, katalysiert durch 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase (scdCR), der geschwindigkeitsbestimmende Schritt des gesamten Stoffwechselwegs ist. Mevalonat wird dann zu Isopentenylpyrophosphat (IPP) und später zu Farnesylpyrophosphat (FPP) umgewandelt. FPP ist entscheidend für die Produktion von Squalen, der Vorstufe von Cholesterin. Cholesterin selbst ist ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen und die Vorstufe von Hormonen, Gallensäuren und Lipid Rafts [93].

Viele Enzyme des MVA werden bei Krebs häufig überexprimiert, darunter HMGCR, Farnesyldiphosphatsynthase (FDPS), Geranylgeranylpyrophosphatsynthase (GGPPS), Squalensynthase und Squalenepoxidase [93]. Die Transkription dieser Enzyme wird von SREBPs gesteuert, ähnlich wie bei der De-novo-Lipogenese, wobei die Isoform SREBP2 eine Präferenz für die Promotoren der MVA- und Cholesterin-Biosynthesegene zeigt ( Abbildung 6 b) [68]. Auch hier wird SREBP2 wie die De-novo-Lipogenese durch die PI3K/Akt/mTORC1-Signalachse vermittelt. Dies führt zu einer erhöhten HMGCR-Expression und somit zu einem erhöhten Fluss durch den MVA. SREBP2 kann auch mit mutiertem p53 interagieren, um die posttranslationale Modifikation von Onkogenen, wie die Farnesylierung von Ras, voranzutreiben, und reguliert Mediatoren epigenetischer Veränderungen, wie Histondeacetylasen (HDACs) und DNA-Methyltransferasen (DNMTs) [69,94]. Eine erhöhte Expression von HMGCR bei Krebs führt zu einer erhöhten Produktion von Cholesterin, das eine kontinuierliche Ressource für die Membransynthese in sich teilenden Zellen sowie von Östrogen und Androgenen zur Unterstützung der Tumorentstehung darstellt [93]. Infolgedessen beeinträchtigt die Hemmung der Cholesterinbiosynthese mit Statinen das Krebswachstum stark [95,96].

Neben Cholesterin spielen auch andere Produkte des MVA-Signalwegs eine Rolle beim Wachstum von Krebszellen. Ein solches Produkt ist Ubichinon, ein Schlüsselmolekül für den Elektronentransfer bei der Atmung. Die oxidative Phosphorylierung ist ein aktiver Stoffwechselweg in vielen Tumoren, und daher ist Ubichinon ein wichtiges Produkt des MVA für die fortgesetzte Zellproliferation. Ubichinon ist auch ein Regulator von ROS, und vor kurzem wurde berichtet, dass Ubichinon die Pyrimidin-Biosynthese bei Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs unterstützt [69]. Somit trägt der MVA-Weg zu einer Reihe von Molekülen bei, die für das Überleben von Krebszellen benötigt werden.


Perspektiven, Grenzen und Anwendungen

Was machen wir jetzt? Ausgestattet mit einem breiteren Blick auf den Einfluss des Stoffwechsels sollte es zunehmend möglich werden, durch genetisch bedingte Stoffwechselstörungen verursachte Krankheitszustände umzukehren. Ein Bereich, der von diesen neuen Informationen profitieren sollte, ist die Behandlung von Kindern mit IEM. Obwohl Ernährungsumstellungen und andere Fortschritte die Morbidität und Mortalität bei einigen dieser Krankheiten stark reduziert haben, sind die Behandlungen oft invasiv und schützen die Patienten nicht vollständig vor gelegentlichen Zuständen einer schweren metabolischen Dekompensation, die zu einer dauerhaften Behinderung führen kann. Es ist möglich, dass Wirkstoffe, die zur Manipulation des Stoffwechsels bei Krebs entwickelt wurden, bei anderen Krankheiten Anwendung finden, die einige der gleichen metabolischen Merkmale aufweisen, wie etwa eine fehlregulierte Produktion von Milchsäure oder eine veränderte Funktion des TCA-Zyklus. Neuere Arbeiten zeigen beispielsweise, dass Tumorzellen mit Mutationen im TCA-Zyklus oder ETC (Mullen et al., 2011) oder mit Hypoxie-induzierter Unterdrückung des oxidativen Metabolismus (Metallo et al., 2011 Scott et al., 2011 Wise et al.) al., 2011) verwenden die reduktive Carboxylierung von α-KG, um während des Wachstums Citrat und andere Vorstufen zu produzieren. Bei dieser Reaktion wirken NADPH-abhängige Isoformen von IDH in Bezug auf ihre herkömmliche Rolle als oxidative Decarboxylasen umgekehrt ( 3B ). Es ist möglich, dass ein ähnlicher Weg zur Krankheit bei Patienten mit feststehenden Defekten im mitochondrialen Stoffwechsel oder mit perinataler Asphyxie, Schlaganfall, kardialer Ischämie und anderen Zuständen mit pathologischer Hypoxie beiträgt.

Darüber hinaus orientiert sich unser Verständnis der Pathophysiologie von IEMs immer noch stark an der traditionellen Sichtweise des Zwischenstoffwechsels, die sich hauptsächlich auf den Katabolismus konzentriert. Die metabolische Regulation der makromolekularen Synthese, der Chromatindynamik und der Zellerneuerung wird gerade erst in Betracht gezogen, und das Zusammenspiel zwischen Metabolitenakkumulation, Zellsignalisierung und anderen für diese Erkrankungen hochrelevanten Prozessen sollte weiter untersucht werden. Zum Beispiel kann die Biologie von IDH1/2-mutierten Tumoren einen Einblick in die Auswirkungen der globalen 2-HG-Akkumulation bei Patienten mit (L)- oder (D)-2-Hydroxyglutarazidurie. Dieser Punkt wurde durch die jüngste Beobachtung unterstrichen, dass bis zur Hälfte der Patienten mit (D)-2-Hydroxyglutarazidurie enthält heterozygote Mutationen im aktiven Zentrum in IDH2 (Kranendijk et al., 2010). Es ist nicht bekannt, ob diese Patienten oder Patienten mit anderen genetischen Formen der 2-HG-Azidurie eine der epigenetischen Wirkungen haben, die bei beobachtet wurden IDH1/2- mutierte Tumore.

Umgekehrt sollte es möglich sein, fast 100 Jahre klinische Erfahrung mit IEMs bei Krebs und anderen Erkrankungen einzubringen. Es besteht ein erhebliches Interesse an der Entwicklung von Mitteln zur Hemmung des Warburg-Effekts in Tumoren, aber da die Glykolyse in menschlichen Geweben nahezu allgegenwärtig ist, gibt es Bedenken hinsichtlich der Toxizität solcher Mittel. Die extrem große Anzahl gut charakterisierter IEMs in fast jedem bekannten Stoffwechselweg kann einen Hinweis darauf geben, welche Arten von Toxizität für einige dieser Ziele zu erwarten sind. SLC2A1 ist ein HIF-1-Transkriptionsziel und kodiert den vorherrschenden Glukosetransporter in Krebszellen, GLUT1. GLUT1 ist auch der Haupttransporter an der Blut-Hirn-Schranke und für die Versorgung des Gehirns mit Glukose verantwortlich. GLUT1-Mangel hat ein breites phänotypisches Spektrum, aber seine häufigste Form beinhaltet schwere Manifestationen des zentralen Nervensystems wie Krampfanfälle, geistige Behinderung und schwaches Wachstum des postnatalen Gehirns. Der Glukosespiegel in der Liquor cerebrospinalis kann weniger als die Hälfte des Normalwertes betragen. Es ist nicht bekannt, ob die erhöhte Glukoseabhängigkeit von Tumoren im Vergleich zu differenziertem Gewebe ein akzeptables therapeutisches Fenster bei der Krebsbehandlung unterstützt, aber bei Versuchen zur Hemmung von GLUT1 wäre eindeutig äußerste Vorsicht geboten. Andere glykolytische IEMs haben weniger schwere Manifestationen. LDHA ist ein Transkriptionsziel von HIF-1 und c-Myc. Es kodiert die in den meisten Tumoren beobachtete Isoform der Laktatdehydrogenase und ist für die robuste Laktatsynthese in Krebszelllinien verantwortlich. Schwerer LDHA-Mangel ist auch eine gut charakterisierte menschliche Krankheit, die Glykogenspeicherkrankheit Typ XI. Diese Störung verursacht bei Jugendlichen und Erwachsenen eine Belastungsintoleranz, Krämpfe und gelegentlich Myoglobinurie, ist jedoch nicht mit einer schweren Funktionsstörung wichtiger homöostatischer Organe verbunden. Möglicherweise würde die Hemmung von LDHA während einer intermittierenden Krebstherapie toleriert. Laufende populationsbasierte Studien zur Metabolomik und Genomik sollten die gesamte Bandbreite der Stoffwechseldiversität bei gesunden Menschen aufdecken, und diese Informationen können dazu beitragen, vorherzusagen, wie die Stoffwechselwege bei Krebs sicher angesteuert werden können.

Veränderte Stoffwechselzustände bei Krankheiten bieten auch eine enorme Chance, neue Methoden in der diagnostischen Bildgebung zu entwickeln. Mehrere Plattformen für die metabolische Bildgebung sind bereits in der klinischen Praxis, insbesondere FDG-PET. Mit einem ständig wachsenden Wissen über die Wechselwirkung zwischen Stoffwechsel und Krankheit wird es jedoch möglich, das Repertoire nicht-invasiver Techniken zur Erkennung von erkranktem Gewebe und zur Überwachung seines Ansprechens auf die Therapie zu erweitern. Eine Reihe von diesbezüglichen Bemühungen sind bereits im Gange und haben gute Chancen, in naher Zukunft auf menschliche Patienten übertragen zu werden. Die Bedeutung zusätzlicher Nährstoffe neben Glukose für den Tumorstoffwechsel hat zur Entwicklung mehrerer neuer PET-Wirkstoffe gegen Krebs geführt, darunter Glutamat und Glutamin (Koglin et al., 2011 Qu et al., 2011). Diese Wirkstoffe würden eine weitere Ebene an molekularen Details hinzufügen, um bei der Beurteilung einzelner Tumoren zu helfen, und könnten die Erkennung von Tumoren verbessern, die bei FDG-PET unsichtbar sind. Magnetresonanzspektroskopie (MRS) bei 1,5 Tesla wird seit Jahrzehnten verwendet, um semiquantitative, nicht-invasive Messungen reichlich vorhandener Metabolitenpools bei Krebs zu erzeugen (Glunde und Bhujwalla, 2011). In letzter Zeit haben Human-MRT-Systeme mit höherem Feld die Auflösung von 1 H-Spektren drastisch verbessert und es ermöglicht, viele zusätzliche Metaboliten in menschlichen Tumoren nachzuweisen.Für humane Gliome wurde bereits über eine erfolgreiche Quantifizierung signifikanter Metaboliten wie Glycin und 2-HG berichtet (Choi, 2011a Choi et al., 2011b), und weitere Metaboliten werden aufgrund ihrer Relevanz bei Krebs, IEMs oder anderen Krankheiten in die Liste aufgenommen fester verankert ist. Es ist nun auch möglich, mit 13 C markierte Metaboliten abzubilden und spezifische Enzymaktivitäten zu überwachen in vivo durch Verfolgung der Übertragung des Etiketts vom Substrat zum Produkt. Diese Methode erfordert, dass die Polarisation des 13 C-Kernspinzustands verstärkt wird, indem die hohe Spinpolarisation eines ungepaarten Elektrons von einem freien Radikal auf ihn übertragen wird, ein Vorgang, der als Hyperpolarisation des 13 C-Kerns bekannt ist. Dies erzeugt einen vorübergehenden Anstieg der Empfindlichkeit der 13 C-Detektion um das 10.000-fache oder mehr. Hyperpolarisation wurde erfolgreich verwendet, um onkogengesteuerte Stoffwechselaktivitäten in experimentellen Tumoren zu quantifizieren (Hu et al., 2011). Obwohl die metabolische Bildgebung unter Verwendung der Hyperpolarisation von 13 C und anderen stabilen Isotopen immer noch eine Untersuchungsmethode ist, hat sie aufgrund ihrer hohen Sensitivität, Integration mit MRT, des Fehlens radioaktiver Tracer und insbesondere ihrer Fähigkeit zur Sondierung der Fluss spezifischer enzymatischer Reaktionen in vivo (Kurhanewicz et al., 2011).

Tatsächlich besteht eine der Hauptherausforderungen in der menschlichen Stoffwechselforschung – und eine der nächsten Herausforderungen in der Systembiologie – darin, den Einfluss von Krankheiten auf den Stoffwechselfluss zu analysieren in vivo das heißt, empfindliche und effiziente Methoden zu verwenden, um den Transfer von Kohlenstoff, Stickstoff usw. entlang der Stoffwechselwege in lebenden Personen mit und ohne Krankheit zu messen. Methoden zur Katalogisierung und Quantifizierung kleiner Moleküle in biologischen Flüssigkeiten (Metabolomik) sind zwar sehr informativ, bieten jedoch keinen vollständigen Überblick über den Stoffwechsel und können in einigen Fällen zu irreführenden Ergebnissen führen. Ein wertvolles Beispiel für dieses Problem sind Neugeborenen-Screening-Programme. Ein erhöhter Metabolitenspiegel in diesen Screening-Tests spiegelt fast immer eher einen verringerten als einen erhöhten Fluss des Weges wider, ähnlich der Wirkung einer Ampel auf die Ansammlung von Autos ( 4A ). Da der Metabolismus so viele sich kreuzende Wege umfasst, kann es darüber hinaus unmöglich sein, abzuleiten, welcher oder welche Wege betroffen sind, wenn abnormale Spiegel eines Metaboliten beobachtet werden. Es ist beispielsweise nicht bekannt, welche extrazellulären Nährstoffe zu 2-HG in . metabolisiert werden IDH1/2-mutierte Tumore in vivo. Eine Möglichkeit, diese Probleme anzugehen, besteht darin, die Analyse von Stoffwechselwegen mit metabolomischen Studien zu kombinieren. Solche Studien würden die Einführung von isotopenmarkierten Nährstoffen in ein Tiermodell oder einen menschlichen Patienten und die anschließende Gewinnung von interessierenden Metaboliten aus Blut-, Urin-, Atem- oder Gewebeproben beinhalten ( 4B ). Die Gesamthäufigkeit dieser Metaboliten würde unter Verwendung einer Metabolomik-Plattform gemessen, dann würde eine Untergruppe der aussagekräftigsten Metaboliten durch Massenspektrometrie und/oder NMR-Spektroskopie weiter untersucht, um die Häufigkeit und Position der Isotopenmarkierung innerhalb jedes Moleküls zu bestimmen. Ähnliche Ansätze mit Fokus auf eine Handvoll Metaboliten wurden beim Menschen bereits erfolgreich zur Messung der Glukoneogenese und des Harnstoffzyklus eingesetzt in vivo, und den Metabolismus zwischen Lungentumoren und umgebendem Gewebe zu vergleichen (Fan et al., 2009 Landau et al., 1996 Yudkoff et al., 2010). Kombinierte Metabolomik-Stoffwechsel-Fluss-Studien haben trotz ihrer technischen Herausforderungen einen enormen Wert, da sie eine quantitative und umfassende Auswertung der Variation der Stoffwechselwegaktivität ermöglichen könnten, was zu einem tieferen Verständnis der metabolischen Individualität und der biologischen Grundlage von Krankheiten beim Menschen führt.

(A) Die Analyse des Stoffwechsels ähnelt im Prinzip der Analyse von Verkehrsmustern, mit vielen der gleichen Unsicherheiten. Der hohe 𠇏lux” auf einer vierspurigen Autobahn führt zu einer geringen Dichte an Autos, die alle ungehindert nach Süden fahren. Beim Verlassen der Autobahn erleben die Fahrer aufgrund der Ampel einen reduzierten Fluss, ähnlich einer Mutation oder Unterexpression eines Stoffwechselenzyms. Dies führt zu einer erhöhten Dichte von Autos nördlich des Lichts. Fluss nach dem Block ist ungehindert. Beachten Sie, dass rote Autos auf der zweispurigen Straße auch mit schwarzen Autos verschmelzen, was zu einem geringeren Anteil roter Autos stromabwärts der Kreuzung führt. Der Summeneffekt dieser Faktoren auf den Gesamtfluss wird durch das Zählen der Autos gezeigt, die die karierten Flaggen passieren. Auf der Autobahn passieren 1000 Autos, alle rot, in einer Stunde. Auf der zweispurigen Straße passieren nur 200 Autos, und nur die Hälfte ist rot.

(B) Einfaches Schema der metabolischen Flussanalyse. Mit 13 C an den Positionen 1 und 6 (rote Sternchen) markierte Glukose wird einem Patienten durch Injektion oder orale Verabreichung verabreicht, der sie metabolisiert. Nach einer gewissen Zeit werden Gewebe- oder Körperflüssigkeiten entnommen, um die Häufigkeit verschiedener Metaboliten, den Anteil des Metaboliten, der 13 C enthält, und die Position(en) von 13 C innerhalb des Moleküls zu bestimmen. Die Daten werden unter Verwendung von Massenspektrometrie oder NMR-Spektroskopie erfasst. Anschließend werden mathematische Modelle angewendet, um die Daten in den Stoffwechselfluss zu übersetzen. In diesem Beispiel wird die Markierung von Lactat und Acetyl-CoA untersucht. Die Wege, die diese beiden Metaboliten produzieren, divergieren bei Pyruvat. LDH, ein hochaktives Enzym, wandelt Pyruvat schnell in Laktat um, was in kurzer Zeit zu einer sehr hohen Anreicherung im Laktatpool führt. Unterdessen verschwören sich zwei Faktoren, um die Anreicherung von Acetyl-CoA zu reduzieren. Erstens beinhaltet dieser Weg PDH, ein stark reguliertes und weniger aktives Enzym. Zweitens trägt der Eintrag von Kohlenstoff aus unmarkierten Nährstoffen zum Acetyl-CoA-Pool bei, wodurch der Anteil der Acetyl-CoA-Moleküle, die 13 C aus Glucose enthalten, reduziert wird.


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Schlüsselwörter : EMT, Krebs, Reprogrammierung, Energiestoffwechsel, Glykolyse, OXPHOS

Zitat: Lai X, Li Q, Wu F, Lin J, Chen J, Zheng H und Guo L (2020) Epithelial-mesenchymaler Übergang und metabolischer Wechsel bei Krebs: Lehren aus der Reprogrammierung somatischer Zellen. Vorderseite. Zell-Entw. Biol. 8:760. doi: 10.3389/fcell.2020.00760

Eingegangen: 27. Mai 2020 Angenommen: 20. Juli 2020
Veröffentlicht: 06. August 2020.

Marco Fiorillo, University of Salford, Vereinigtes Königreich

Anup Kumar Singh, Beckman Research Institute, City of Hope, USA
Monica Montopoli, Universität Padua, Italien

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Campbell Biology / Lisa A. Urry, Mills College, Oakland, Kalifornien, Michael L. Cain, Bowdoin College, Brunswick, Maine, Steven A. Wasserman, University of California, San Diego, Peter V. Minorsky, Mercy College, Dobbs Ferry, New York, Jane B. Reece, Berkeley, Kalifornien.

Diese Ausgabe ist erschienen in 2017 von Pearson Education, Inc. in New York, NY.

Editionsbeschreibung

1 Band (verschiedene Seiten) : Illustrationen (hauptsächlich Farbe), Farbkarten 29 cm


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