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Inwiefern ist das sequenzierte Genom eines Menschen für ihn nun in der Praxis von Nutzen?


Derzeit ist es für eine Person möglich und nicht so teuer, sein Genom zu haben. Dies ist im Allgemeinen nützlich, um zu verstehen, wie das Leben funktioniert. Aber wie ist dies in der Praxis für die konkrete Person zu diesem Zeitpunkt sinnvoll?


Eine menschliche Genomsequenz kann große Deletionen und Insertionen im Genom aufdecken und würde die Genotypen von sowohl gewöhnlichen als auch privaten (selten bis sehr seltenen) kleinen Polymorphismen (z. B. SNPs) und SSRs (einfache Sequenzwiederholungen) ergeben. Aus diesen Informationen kann man etwas über einige Neugiermerkmale lernen (z. B. das Erfassen von Spargelmetaboliten im Urin, langsam oder schnell zuckende Muskeln, lockiges vs. nicht lockiges Haar) und, was noch wichtiger ist, das Krankheitsrisiko. Abstammung und familiäre Beziehungen können auch wie beispielsweise in einer Halbgeschwisterbeziehung erlernt werden.

Da viele Krankheiten polygen sind und zahlreiche Loci einen kleinen Beitrag zur Varianz leisten, wird es sehr schwierig, das Ausmaß des erhöhten oder verringerten Risikos vollständig zu beschreiben. Mit anderen Worten, wir kennen noch nicht alle Spieler und können ihren Beitrag zum Krankheitsrisiko daher nicht mit absoluter Sicherheit beurteilen. Um dieses Problem weiter zu verschlimmern, sind sowohl Epistase als auch Gen-Umwelt-Interaktionen. Epistase ist eine Gen-Gen-Interaktion (Gen-Gen-Gen usw.), sodass die Gene A und B getrennt keinen Beitrag zum Phänotyp (Krankheitsrisiko) leisten, sondern in Kombination - beispielsweise bei ab/ab-Individuen. Eine Gen-Umwelt-Interaktion kann so beschrieben werden, dass ein Allel nur dann mit einem erhöhten Risiko assoziiert ist, wenn ein Umweltfaktor (z.

Dennoch ist die Familienanamnese der stärkste Prädiktor für Krankheitsrisiko, -beginn und -verlauf. Eine Genomsequenz kommt dieser Geschichte nahe (die Hälfte Ihres Genoms stammt natürlich von Ihrer Mutter und die andere Hälfte von Ihrem Vater), bleibt aber in Bezug auf komplexe Merkmale ziemlich uninterpretierbar. Sie können ein paar Varianten tragen, die ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen darstellen, aber was ist mit den anderen etwa hundert Loci, die ebenfalls einen kleinen Beitrag zu diesem Leiden leisten? Sicher, wenn wir genau wüssten, was diese anderen Hundert sind und wie viel sie jeweils beitragen und ob sie miteinander oder mit der Umwelt interagieren. Es entsteht ein unvollständiges Bild.

Bei seltenen Krankheiten und veränderten Genomen (z. B. bei Krebs im Vergleich zu normalen) werden große Schritte unternommen, um entweder die geringe Anzahl defekter Gene (seltene Krankheiten) oder die beschlagnahmten Pfade, die für unkontrolliertes Wachstum genutzt werden (Krebs), zu identifizieren. In dieser Hinsicht kann man viel lernen und wird schnellere, aber noch in Jahren messbare Bewerbungen in der Klinik haben.


Wie ist die Genomsequenz jetzt nützlich? Es gibt mehrere Tests, die darauf beruhen, einzelne Mutationen zu identifizieren, die zu Krankheiten führen oder mit einer schlechten Reaktion auf Medikamente verbunden sind. Die Sequenzierung des gesamten Genoms ermöglicht es, alle auf einmal zu identifizieren und ist billiger, als diese diagnostischen Tests einzeln durchzuführen. Die Sequenzierung des Genoms gibt Ihnen also Informationen darüber, ob Sie mit bestimmten Krankheiten rechnen müssen, und eine Liste von Medikamenten, die Sie nicht einnehmen sollten, sozusagen als Versicherung.

Durch die Sequenzierung können Sie auch etwas über Ihre Vorfahren erfahren, was insbesondere für Menschen aus Ländern mit langer Einwanderungsgeschichte wie den USA von Interesse sein kann.

Wie ist die Genomsequenz mittelfristig nützlich? Viele Krankheiten (einschließlich vieler Krebsarten) werden nicht durch einzelne Mutationen verursacht, sondern eher durch eine Kombination von genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren, die einen bestimmten Schwellenwert überschreiten. Somit lässt die Genomsequenz nur erkennen, ob eine Person ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krankheiten hat, nicht aber, ob sie es bekommt. An sich sind diese Informationen nicht sehr nützlich. Kürzlich wurde jedoch vorgeschlagen, dass ein pauschales Krebsscreening aufgrund der schlechten Nebenwirkungen und der Kosten im Zusammenhang mit der Behandlung von falsch positiven Ergebnissen (die Sie erhalten, wenn Sie eine ausreichende Anzahl von Personen untersuchen) möglicherweise nicht die beste Idee ist. Hier kann die Genomsequenz helfen, zu identifizieren, wer gescreent werden sollte.

Wie ist die Genomsequenz langfristig nützlich? Je mehr Genome sequenziert werden und je mehr Phänotypen und Krankheiten damit in Verbindung gebracht werden, desto besser werden die Vorhersagen und desto einfacher wird es für die Grundlagenwissenschaft sein zu verstehen, wie Mutationen Krankheiten verursachen/beeinflussen. Daher kann die Sequenzierung des Genoms jetzt für die Menschen, die ihr Genom in fünf Jahren sequenzieren lassen, äußerst nützlich und informativ sein.


Ich nehme an, manche Leute würden ihr Genom nicht so sehr sequenzieren lassen, weil "Meine Familie hat eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen - welche Risikofaktoren habe ich geerbt?" aber für "Ich habe mein Genom auf dieser DVD - ist das nicht schön?".

Der Grund, warum ich das vermute, ist, dass ich gehört habe, dass es Dienste gibt, die es Europäern ermöglichen, herauszufinden, von welcher der "Sieben Töchter Evas" sie stammen, was mehr auf Neugier als auf medizinische Informationen zu beruhen scheint.


Bei gesunden Patienten löst die Genomsequenzierung Alarm aus, bietet aber nur wenige Vorteile

Bei all den Versprechungen der Genomik, die eine neue Ära in der Medizin einläutet und Wissenschaftler regelmäßig dazu drängen, ihre DNA sequenzieren zu lassen, scheint die Revolution verschoben zu werden: Eine am Montag veröffentlichte erste Studie ihrer Art ergab, dass die meisten die Erwachsenen, die sich einer Genomsequenzierung unterzogen und denen gesagt wurde, dass sie eine krankheitserregende DNA-Variante hätten, hatten diese Krankheit tatsächlich nicht. Und nur wenige von ihnen erhielten Informationen, die ihre Gesundheit verbesserten.

Die Pilotstudie in den Annals of Internal Medicine ergab, dass 11 von 50 Freiwilligen (im Alter von 41 bis 68), deren Genom sequenziert wurde, mitgeteilt wurde, dass sie eine Mutation haben, die definitiv oder möglicherweise eine bestimmte Krankheit verursacht, die von Hypophysen-Schilddrüseninsuffizienz bis hin zu die seltene kardiovaskuläre Erkrankung Romano-Ward-Syndrom. Allerdings hatten nur 2 von 11 tatsächlich die Krankheit, die in jedem Fall im Erwachsenenalter hätte auftreten müssen.

"Wir waren überrascht" von der hohen Inzidenz krankheitsverursachender Mutationen, sagte Dr. Jason Vassy vom Brigham and Women's Hospital in Boston, der Hauptautor der Studie. „Aber noch mehr waren wir überrascht“, wie wenige Menschen mit „krankheitserregenden Mutationen“ an der Krankheit litten.

Die Sequenzierung des gesamten Genoms liest die fast 3 Milliarden chemischen „Buchstaben“ – die A’s, T’s, C’s und G’s – die die DNA eines Individuums bilden. Einige Genetiker sehen die Genomsequenzierung als eine Möglichkeit, alles zu identifizieren, von den Medikamenten, die eine Person vermeiden sollte (wenn sie die DNA-Variante hat, die Statine für sie gefährlich macht) bis hin zu den Krankheiten, auf die ihr Arzt untersuchen und möglicherweise frühzeitig behandeln sollte.


Die Evolution und Dynamik von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus

Gesamtgenom-Sequenzierung (WGS): In letzter Zeit haben Hochdurchsatz- oder Ganzgenom-Sequenzierungstechnologien eine deutlich verbesserte Unterscheidungskraft zur Untersuchung des vollständigen Genoms verschiedener bakterieller Krankheitserreger bereitgestellt. WGS-Techniken generieren aus Bakterienproben mehrere kurze Reads, die basierend auf überlappenden Regionen (de-novo-Assembly) zusammengestellt und/oder auf zuvor veröffentlichte Referenzgenome kartiert werden können, die dann den Vergleich zwischen Bakterienstämmen ermöglichen, die an einem einzelnen Nukleotid genetisch divergieren. Diese präzise Identifizierung und Klassifizierung von Bakterienstämmen sowie die kostengünstige parallele Sequenzierung verschiedener Bakterienstämme in Einzelläufen mit schnelleren Durchlaufzeiten haben WGS zum komfortabelsten Werkzeug für klinisch-diagnostische Untersuchungen in Echtzeit und zur Verfolgung von Krankheitsausbrüchen gemacht.


Das menschliche Genom und die Entstehung eines skeptischen Biologen

Vorstellungsgespräche für Absolventen und medizinische Fakultäten sind keine demokratischen Räume. Was auch immer der Interviewer während dieser 30 Minuten sagt, ist Rechtsstaatlichkeit.

Sicherlich gab es Richtlinien zur Rechtmäßigkeit bestimmter Fragen, aber diese sind während des Interviews oft wirksam. Diejenigen von uns am Lehrstuhl hoffen nur, dass die Fragen zu schwierig sind, dass der Interviewer sich auf einen Fehler in unserer Bewerbung konzentriert (oder beschwört), verbringen die 30 Minuten unseres Engagements damit, uns dafür zu beschimpfen und unser Selbstwertgefühl für alle zu brechen der Ewigkeit.

Ein Interviewtag im Herbst 2001 war jedoch etwas Besonderes. Interviewer Z, wie wir sie nennen werden, hatte eine andere Agenda als die meisten anderen.

Auf der anderen Seite eines Holzschreibtisches saßen sie, ihre Aufmerksamkeit auf einen Computer etwas abseits von mir gerichtet. Sie neigten den Monitor so, dass wir ihn beide sehen konnten, und führten mich durch einige der Dinge, an denen sie gearbeitet hatten.

Interviewer Z war ein Mediziner, der zum Grundlagenwissenschaftler wurde, der sich als Virologe einen Namen machte. In den letzten Jahren beschäftigten sie sich mit der Untersuchung von Adenovirus-assoziierten Vektoren (AAV), die als Träger für die Gentherapie verwendet wurden.

Sie sagten mir, dass ich eine vielversprechende Forscherin sei und waren neugierig, warum ich mich überhaupt mit klinischer Medizin beschäftigen wollte (sie waren auf etwas aus). Vor diesem Hintergrund zogen sie es vor, unsere Interviewzeit damit zu verbringen, mir beizubringen, wie man eine erfolgreiche wissenschaftliche Karriere aufbauen kann.

Ihre Tipps für den Berufseinstieg? Identifizieren Sie etwas – ein Gen, ein Protein, einen Weg, vielleicht einen Organismus – und studieren Sie ein Merkmal davon, das niemand hat, in großer Tiefe. Studieren Sie es gut genug, um die Ergebnisse in einer einigermaßen angesehenen Zeitschrift zu veröffentlichen. Präsentieren Sie umfassend zu diesem Thema. Sprechen Sie mit mehreren Zielgruppen und argumentieren Sie, warum die Sache, an der Sie arbeiten, alles über alles verrät.

Der Rat, den sie mir gaben, war, wie sie wendig, relevant und finanziell gut sein können. Ich saß da ​​und hörte aufmerksam zu.

&bdquoMit Ihrem mikrobiologischen Hintergrund müssen Sie einen Weg finden, mit dem Wahn des menschlichen Genoms Geld zu verdienen. Wir Virologen werden dafür einen Nobelpreis gewinnen, wissen Sie.&rdquo

Sie lernten immer wieder und sagten fast leise:

DIE NATUR UND PFLEGE EINES SKEPTIKERS

Vor diesem Interview hatte ich noch nie so organisiert über wissenschaftlichen Ehrgeiz nachgedacht. Meine wissenschaftlichen Mentoren bis zu diesem Zeitpunkt&mdasha, der junge Physikochemiker namens Vernon Morris, und die Bakteriengenetikerin Susan Gottesman&mdashdidn&rsquot scheinen auf diese Weise zu arbeiten. Das heißt, obwohl jeder seine Strategien hatte (wie alle erfolgreichen Wissenschaftler), beschrieben sie ihre wissenschaftlichen Ambitionen wie eine militärische Operation: keine Felder zu übernehmen, niemanden zu besiegen, nichts zu gewinnen

Aus meiner Sicht (damals naiv) schienen sie die Ideen zu lieben, liebten es, mit Menschen zu arbeiten und wollten nur Gutes in der Welt tun (ihr Verhalten spiegelte dies wider).

Meine Erfahrung mit Interviewer Z fand weniger als ein Jahr nach der Ankündigung der Fertigstellung des ersten Entwurfs des menschlichen Genoms statt. Die Ankündigung hat die Welt erschüttert, war aber für mich besonders aufregend, weil es so etwas wie eine lokale Angelegenheit war. Ich arbeitete zu dieser Zeit am National Cancer Institute (NCI) auf dem Campus des National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, Md. (wo das Human Genome Project lebte und wo ich während meines Studiums zur Arbeit pendelte .) an der Howard University im nahegelegenen Washington, DC).

Die Monate, die auf die Ankündigung vom Februar 2001 folgten, würden von so viel wissenschaftlicher Evangelisation geprägt sein, wie Sie jemals sehen werden. Die Behauptungen? Dass die Fertigstellung eines Entwurfs des menschlichen Genoms unsere Mondlandung war, der Moment unserer Generation, in dem wir die Möglichkeiten überschritten haben, hat das Universum für immer in einem anderen Licht gesehen.

Aber während dieser Hyperoptimismus sicherlich in den Dämpfen des NIH-Campus lebte, folgte er mir in das Labor, in dem ich arbeitete.

Meine Beraterin Susan Gottesman sprach kaum über die Ankündigung. Nicht, weil sie seine Bedeutung leugnete, sondern weil sie andere Dinge zu tun und zu bedenken hatte.

Ihr Forschungsprogramm fungierte fast als Anti-Ankündigung: Sie studierte Genregulation in Escherichia coli, das unprätentiöseste Modellsystem. Die Biologie operierte weiter vom Spektakel der Humanbiologie entfernt als die Launen der E coli und Phagengenetik. Aber dies waren ihre Instrumente, mit denen sie sich einen internationalen Ruf für genetische Ansätze erarbeitete, um zu verstehen, wie Proteine ​​in Zellen verwaltet werden und wie Mikroben auf stressige Umgebungen reagieren.

Anstatt große Aussagen darüber zu machen, was das Verständnis eines Genoms im Kampf gegen Superbugs im ganzen Universum bewirken könnte, würde Gottesman direkt darüber sprechen, wie einzelne Gensätze in einer einzigen Bakterienart untersucht werden (E coli) könnte uns über die Eigenheiten des mikrobiellen Stoffwechsels und der Physiologie erzählen, wie sie wie ein Brett aus Modulen und Schaltern funktionierten.

Sie war so detailliert und rein im Denken, dass sie in ihrer Arbeit kaum auf Krankheiten Bezug nahm, obwohl ihre Entdeckungen absolut auf pathogene Organismen zutrafen (zum Beispiel die kleinen regulatorischen RNAs, die sie in E coli regulieren nun Virulenzgene in Krankheitserregern wie Vibrio cholerae).

Aber ihr größeres Evangelium, das ich durch Osmose gelernt habe (wir haben viel über Dinge gesprochen, nicht direkt über die Arbeit), ist, dass die Details mindestens genauso wichtig sind wie die Hifalutin-Konzepte.

Das war damals ein wichtiger Geist. Ich war ein College-Aktivist, der große Ideen in der Gattung der sozialen Gerechtigkeit konsumierte und rezitierte (Ideen, hinter denen ich auch heute stehe). Meine Lieblingsautoren waren James Baldwin und Stephen Jay Gould, beides Autoren von kühnen und schönen Manifesten (sogar in kurzer Essayform).

Und es waren all diese Kräfte, eine nichtlineare Mischung aus Natur und Erziehung&mdashmy Politik, mein Hintergrund (ein junger, finanziell benachteiligter Afroamerikaner, aufgewachsen in einem alleinerziehenden Elternhaus) und die Umgebungen, in denen meine wissenschaftliche Ethik gemacht wurde&mdash, die mich zu einem Naturtalent machten Skeptiker gegenüber großen Ankündigungen, großen Verlautbarungen und wissenschaftlichen Tribünen.

Und ja, das beinhaltete die Vorstellung, dass der Entwurf des menschlichen Genoms unsere Mondlandung war.

LEKTIONEN VON GELSINGER

Nach den Ratschlägen von Interviewer Z, wie man “gewinnt&rdquo, versuchte ich, eine echte Antwort in Form einer Frage zu geben.

Planten sie angesichts der jüngsten Ereignisse, sich von der Erforschung von Adenovirus-assoziierten viralen Vektoren zur Durchführung einer Gentherapie abzuwenden? Ich fragte es mit einem rebellischen Summen in meiner Brust, aber es war eine völlig vernünftige Frage.

Im September 1999, ungefähr zwei Jahre vor diesem Interview, war ein junger Mensch namens Jesse Gelsinger gestorben, als er an einer klinischen Studie zur Gentherapie der University of Pennsylvania teilnahm. Der Tod von Gelsinger hatte einen großen Einfluss auf mich: Wir waren im Alter nahe dran, und sein Tod geschah weniger als zwei Jahre nach der Veröffentlichung von Gatttaca, ein Film über eine gefährliche Zukunft, die von genetischer Diskriminierung geprägt ist.

Seit dem Tod von Gelsinger hatte ich eine subtile Signatur von Virologieprogrammen bemerkt – wie das von Interviewer Z –, die weg von einem Gentherapie-Fokusvektoren in andere Bereiche der Virusbiologie wanderten.

Die Marke der Gentherapie, die um die Jahrtausendwende in Mode war, war eine, bei der die korrigierte Form von Genen mithilfe viraler Vektoren an die gewünschte Stelle geliefert wurde. Tausende von Viren haben Maschinen entwickelt, um ihre DNA in ihren Wirt zu integrieren. Es folgte die Logik, dass dieser Aspekt von Viren, bei dem sie Gene an bestimmte Teile des Wirtsgenoms liefern können, zu unserem eigenen Besten manipuliert werden könnte und wir mit Krankheiten assoziierte Genvarianten reparieren können. Und nach einigen frühen vielversprechenden Ergebnissen wurden klinische Studien eingerichtet, um dies an Patienten zu testen.

Gelsinger starb während einer klinischen Studie zur Heilung von Ornithin-Transcarbamylase-Mangel, einer genetischen Erkrankung, an der er litt. Nach der Injektion eines Adenovirus-Vektors entwickelte Gelsinger's Körper eine starke Immunantwort gegen das Virus, die zu einer Kaskade von Ereignissen führte, die in seinem Tod gipfelten.

Der Tod von Gelsinger, verbunden mit meiner Persönlichkeit, meinen Erfahrungen und der sich entwickelnden Ethik, war der Grund dafür, dass die Ankündigung der Fertigstellung des ersten Entwurfs wie viele andere bei mir landete. Ich hatte bereits gesehen, wie große Ideen in der Wissenschaft auf- und abstiegen.

Zwanzig Jahre später kann ich sagen, dass ein Teil meiner Skepsis unbegründet und fehlgeleitet war. Ich kann mit Stolz zugeben, dass fast jedes Gebiet der Biologie durch die Technologie, die aus dieser Ankündigung hervorgegangen ist, irreversibel verändert, wenn nicht sogar revolutioniert wurde.

Wir wissen jetzt mehr über die Ursprünge der Arten, über die Darwin spekulierte, als je zuvor.

Wir haben fast Echtzeit-Ausbruchsbilder von bakteriellen und viralen Genomen, die durch den Sequenzraum kriechen und manchmal auf Jackpot-Lösungen landen, die Anpassungen erleichtern (aber häufiger landen sie nirgendwo und ziemlich oft auf einer Klippe in Richtung genetischer Untergang).

Genomische Technologien, die durch die Ankündigung vorangetrieben wurden, ermöglichen es uns, unser Risiko für viele wichtige Krankheiten und Leiden einzuschätzen.

Wir können sogar bis zu einem gewissen Grad die magische Artenvielfalt quantifizieren, die unseren Planeten bevölkert.

Die Fertigstellung des Entwurfs des menschlichen Genoms trug zur Demokratisierung der Technologie bei, indem die Genomsequenzierung erschwinglicher wurde. Sie müssen nicht mehr eine gut finanzierte genetische Erkrankung des Menschen untersuchen, um sich die Werkzeuge zur Sequenzierung und Analyse von DNA leisten zu können. Menschen, die Regenbogenforellen studieren, verwenden Genomik. Menschen, die Archaeen studieren, verwenden Genomik.

Aber während einige meiner jungen Aufnahmen vielleicht im zweiten Jahr waren, waren andere reif und verantwortungsbewusst (sogar weise).

Zu den zentralen Botschaften der letzten zwei Jahrzehnte der Genomforschung gehört, dass die Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp nicht wie Puzzleteile funktioniert. Gene und Mutationen sprechen miteinander und mit der Umgebung, in der sie operieren, auf überraschende Weise, die allen bestehenden Analogien trotzt.

Wir haben gelernt, dass die Auflösung phylogenetischer Beziehungen zwischen Arten und Organismen ein Albtraum sein kann, weil die Biologie nach den Kategorien operiert, die sie leicht verständlich machen. (Um dies ins rechte Licht zu rücken, können wir uns sogar auf die Grundlagen einigen, z. B. ob es zwei oder drei Lebensbereiche gibt)

Wir haben gelernt, dass „Gene für &rdquo Krankheit A oft überhaupt keine Krankheit verursachen. Und paradoxerweise haben viele Menschen mit Krankheit A don&rsquot eine erkennbare genetische Veranlagung.

Und Homo sapiens? Wir schreiben eine noch chaotischere Geschichte, als wir jemals vorhergesagt haben: Soziale Ideen wie Rasse sind nicht nur nicht hilfreich, um etwas Wesentliches über die Spezies zu verstehen, sie stehen auch einem vollständigen Verständnis des immer komplexer werdenden Bildes unserer wahren Ursprünge im Wege. Gene von mehreren nichtmenschlichen Spezies sind in nicht trivialen Mengen durch unser Genom gespickt und erzählen eine Geschichte von Fernweh und weit verbreiteter Kopulation.

Wie sich herausstellte, funktionierte meine Ausbildung über die Regeln der Biologie in den letzten zwei Jahrzehnten sehr ähnlich wie meine Ausbildung über die Regeln des wirklichen Lebens.

Bei letzterem gibt es Wahrheiten, an denen ich festhalten kann und werde: Nette Leute sind toll. Gier ist schlecht, Rassismus auch.

Aber so einfach ist das Leben nicht.

Weil ich auch gelernt habe, dass manche Menschen aus einem bestimmten Grund gemein sind, kann Gier zufällig passieren, und vielleicht sind wir alle auf die eine oder andere Weise dazu erzogen worden, bigott zu sein. Ich habe die Herausforderung und Freude gelernt, empathisch zu sein, unsere Privilegien anzuerkennen und mit unseren eigenen Vorurteilen umzugehen.

Ebenso ist die DNA die faszinierendste und wichtigste Informationskette im Universum. Es erzählt kraftvolle Geschichten über diese bizarre Ansammlung von Materie, die wir Leben auf der Erde nennen. Und es ist ein Privileg, ein Teil der Spezies zu sein, die studieren und diskutieren kann, was sie ist und wie sie funktioniert.

Aber es ist nicht alles. Denn so einfach ist das Leben nicht.

Und das hat Interviewer Z inzwischen gelernt. Opportunismus rund um große Ankündigungen hat sie dahin gebracht, wo sie hofften. Und ironischerweise war die Entdeckung, die das moderne Gesicht der genetischen Veränderung schuf und 2020 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, das Produkt des Herumbastelns an Mikroben auf eine Weise, die den Methoden von Susan Gottesman mehr ähnelte als Interviewer Z Kunst des Krieges Taktik.

Monate nach dem Interview begann ich ein zwei Jahrzehnte langes wissenschaftliches Abenteuer, bei dem ich mich seither mit Insektenökologie, Medizin, Biophysik, Evolutionsbiologie und anderen beschäftigt habe – fast ausschließlich (glaube ich) basierend auf Inspiration.

Ich bin als Akademiker gelandet, der mein eigenes Forschungsprogramm zu Infektionskrankheiten leitet, und bin heute nicht viel jünger als Interviewer Z zum Zeitpunkt unseres Interviews 2001.

Aber der Rat, den ich jungen Leuten heute gebe, ist ganz anders als ihrer:

Wer zum Teufel weiß, woher die nächste große Entdeckung kommt? Machen Sie einfach Hektik und Flow, genießen Sie das Lernen und ignorieren Sie die Modeerscheinungen und großen Ankündigungen.


Genomik: eine Revolution im Gesundheitswesen?

Drogen wirken sich auf Menschen unterschiedlich aus und wir verstehen zunehmend, warum. Bei vielen von uns liegt es an unseren Genen.

„Der Heilige Gral im Gesundheitswesen ist längst die personalisierte Medizin, die heute Präzisionsmedizin genannt wird“, sagt Kemal Malik, Vorstand Innovation bei Bayer. „Aber das von uns gewünschte Maß an Präzision war bisher nicht möglich. Was sich geändert hat, ist unsere Fähigkeit, das menschliche Genom zu sequenzieren.“ Im April 2003 gab das Human Genome Project bekannt, dass es etwa 20.000 Gene sequenziert hat, aus denen der Bauplan unseres Körpers besteht. Seit 15 Jahren informiert und verändert dieser medizinische Durchbruch die Gesundheitsversorgung. Die Genomik, das Studium der Gene, macht es möglich, Krankheiten präziser und persönlicher denn je vorherzusagen, zu diagnostizieren und zu behandeln.

Ein vollständiges menschliches Genom enthält drei Milliarden Basenpaare DNA, die einzigartig angeordnet sind, um uns unsere grundlegende Anatomie und individuelle Merkmale wie Größe und Haarfarbe zu geben. DNA bildet Gene und das Verständnis ihrer Funktion gibt entscheidende Einblicke in die Funktionsweise unseres Körpers und was passiert, wenn wir krank werden. Dies war der Grund für die 13 Jahre und 2,7 Milliarden US-Dollar, die für das Humangenomprojekt ausgegeben wurden. Die Welt hat schnell auf ihren Errungenschaften aufgebaut und jetzt können wir in wenigen Stunden und für weniger als tausend Dollar ein menschliches Genom kartieren. Schnelle, kostengünstige DNA-Sequenzierung im großen Maßstab hat die Genomik in die Mainstream-Medizin gebracht und einen revolutionären Wandel hin zur Präzisionsmedizin vorangetrieben.

Die frühzeitige Diagnose einer Krankheit kann die Chancen einer erfolgreichen Behandlung erheblich erhöhen, und Genomik kann eine Krankheit erkennen, lange bevor sich Symptome zeigen. Viele Krankheiten, einschließlich Krebs, werden durch Veränderungen in unseren Genen verursacht. Die Genomik kann diese Veränderungen identifizieren und mithilfe einer ständig wachsenden Zahl von Gentests, von denen viele online verfügbar sind, nach ihnen suchen. Wenn Ihre Ergebnisse eine Anfälligkeit für eine Erkrankung nahelegen, können Sie möglicherweise vorbeugende Maßnahmen ergreifen, um die Entwicklung der Krankheit zu verzögern oder sogar zu stoppen. „Die Gesundheitsversorgung wird sich eher in Richtung Prävention als Heilung bewegen“, sagt Malik, und die Genomik wird sich wahrscheinlich als wichtiger Wegbereiter erweisen, um zu verstehen, welche speziellen Schritte im Gesundheitswesen eine Person unternehmen sollte oder nicht.

Wenn sich Symptome entwickeln, kann die Genomik bei der Diagnose des Problems hilfreich sein. Das Human Genome Project hat die Entdeckung von fast 2.000 Krankheitsgenen vorangetrieben, und diese erweisen sich als äußerst effektiv bei der Bereitstellung einer schnellen und genauen Analyse. Sie waren besonders wertvoll für die Identifizierung seltener genetischer Krankheiten, deren Diagnose zuvor Jahre gedauert hatte, und beendeten die Unsicherheit und das Leiden von „diagnostischen Odyssees“. Die laufende Forschung widmet sich dem Aufbau von Datenbanken mit genetischen Biomarkern, insbesondere für Krebserkrankungen. „Bis heute hat die Genomik den größten Einfluss auf Krebs“, erklärt Malik, „weil wir Gewebe entnehmen, sequenzieren und die Veränderungen identifizieren können.“ In den Vereinigten Staaten hat der Cancer Genome Atlas die wichtigsten genomischen Veränderungen bei mehr als 30 Krebsarten kartiert. Solche Datenbanken könnten in Sekundenschnelle eine definitive Diagnose liefern und sogar gezielte Behandlungen basierend auf der DNA des Patienten und der Krankheit empfehlen. Tatsächlich hilft die genetische Sequenzierung von Krebstumoren nicht nur, bestimmte Krebsarten zu identifizieren, sondern auch zu verstehen, was sie verursacht und was sie töten könnte.

Bei der Behandlung treibt die Genomik ein weiteres wichtiges Element der Präzisionsmedizin voran – die Pharmakogenomik. „Wir wissen schon lange, dass das gleiche Medikament in der gleichen Dosis auf Menschen unterschiedlich wirkt“, sagt Malik. Jetzt wissen wir warum: Unsere Gene beeinflussen die Produktion wichtiger Enzyme in der Leber, die Medikamente verstoffwechseln. Wenn eine genetische Variation die ordnungsgemäße Funktion der Enzyme verhindert, kann sich das Medikament mit schwerwiegenden Nebenwirkungen im Körper ansammeln. Andere Medikamente wirken nur, wenn sie in der Leber abgebaut werden. Wenn die Enzyme also nicht funktionieren, funktioniert das Medikament auch nicht. Solche Genvariationen, sogenannte Polymorphismen, sind weit verbreitet, aber Genomik bedeutet, dass wir sie testen und kompensieren können. Genvariationen bedeuten, dass etwa 30 Prozent der Menschen ein häufig verwendetes Gerinnungshemmer nicht vollständig umwandeln können, aber Gentests bedeuten, dass alternative Medikamente mit der gleichen Wirkung eingenommen werden können.

Es gibt mehr als 250 Medikamente, die mit pharmakogenomischen Informationen gekennzeichnet sind, sodass sie basierend auf der Genetik eines Patienten verschrieben werden können. Wenn die Zahl wächst und die DNA-Sequenzierung zum Standard wird, ist es wahrscheinlich, dass Medikamente basierend auf unseren Genen routinemäßig verschrieben werden – wodurch schädliche Nebenwirkungen minimiert und Behandlungen schneller und effektiver werden. „Die Genomik verändert sogar die Art und Weise, wie wir Medikamente entwickeln“, sagt Malik. "Es ist viel ausgeklügelter, weil wir eine bestimmte Veränderung finden können, die eine Krankheit verursacht, und versuchen, ein Medikament speziell auf diese Veränderung auszurichten." Im Jahr 2014 waren acht der 41 von der FDA zugelassenen neuen Medikamente zielgerichtete Therapien. „Traditionell war der Ansatz im Gesundheitswesen etwas allgemein“, sagt Malik. "Jetzt können wir eine Krankheit auf einer persönlichen Ebene betrachten."

Nirgendwo ist dies greifbarer als im aufstrebenden Gebiet der Gen-Editierung, einer Technik, bei der Wissenschaftler die DNA lebender Organismen verändern. „Selten kann die Medizin Menschen wirklich heilen“, sagt Malik. "Aber wenn das zugrunde liegende Problem eine bestimmte Genveränderung ist und wir diese Veränderung herausschneiden können, dann sind wir von der Behandlung zur Heilung übergegangen." Eine Schlüsseltechnologie hinter der Gen-Editierung ist CRISPR-Cas9. Basierend auf einem in Bakterien gefundenen Abwehrmechanismus wird das von Malik als „molekulare Schere“ beschriebene Cas9-Enzym an ein präzises Segment der fehlerhaften DNA abgegeben, herausgeschnitten und durch im Labor hergestellte gute DNA ersetzt. Bereits in klinischen Studien wird die Gen-Editierung zu einer schnellen, effektiven und zunehmend erschwinglichen Behandlung. „Das ist die ultimative Präzisionsmedizin“, sagt er. "Es hat ein riesiges Potenzial."

In den 15 Jahren seit der Sequenzierung des ersten menschlichen Genoms hat die Medizin ihre Erkenntnisse schnell in die Tat umgesetzt. Genomics stellt uns eine menschliche Bedienungsanleitung zur Verfügung, die uns zeigt, wie wir uns selbst reparieren können. „In Zukunft werden wir jeden Krebspatienten sequenzieren sehen und spezifische Medikamente entwickeln, die auf ihre spezielle genetische Veränderung abzielen“, schlägt Malik vor. Da die DNA-Sequenzierung unter der 100-Dollar-Marke liegt, könnten bis 2025 bis zu zwei Milliarden Genome sequenziert werden. „Wir bewegen uns sehr, sehr schnell“, sagt er. Die Genomik stellt den Patienten und nicht die Krankheit in den Mittelpunkt der Gesundheitsversorgung, mit einer Verlagerung von Behandlungen zu Heilungen. „Es revolutioniert die Vorstellungen der Menschen nicht nur von der Gesundheitsversorgung“, sagt Malik, „sondern von der Krankheit selbst.“


Organelle und metabolische Prozesse

Laure Michelet, . D. Lemaire, in The Chlamydomonas Sourcebook, 2009

A. Die GRX-Familie

Die Genomsequenzierung half, eine Vielzahl von Glutaredoxinen zu identifizieren (Lemaire, 2004, Rouhier et al., 2004b). In Arabidopsiswurden einunddreißig Gene identifiziert, die für drei verschiedene Typen von Glutaredoxinen kodieren: sechs vom CPYC-Typ, vier vom CGFS-Typ und einundzwanzig vom CC-Typ ( Fig. 11.9). Wie bereits für die multigene Familie der Thioredoxine beobachtet, Chlamydomonas enthält weniger Glutaredoxin-Isoformen als Arabidopsis, aber in diesem Fall sind nicht alle Typen vertreten. In der Tat, Chlamydomonas enthält sechs Glutaredoxine, die nur in zwei verschiedene Typen verteilt sind: zwei Glutaredoxine vom CPYC-Typ und vier Glutaredoxine vom CGFS-Typ (Abbildung 11.9 und Tabelle 11.1).

Abbildung 11.9. Glutaredoxine in Chlamydomonas und Arabidopsis. Stammbaum der GRX-Familie in Chlamydomonas und Arabidopsis. Der entwurzelte Baum wurde mit Clustal X konstruiert und Lücken wurden ausgeschlossen. Zugangsnummern für Chlamydomonas Glutaredoxine sind in Tabelle 11.1 aufgeführt.


Wie kanadische Forscher Genomsequenzierung verwenden, um Coronavirus-Varianten zu verfolgen

TORONTO – Forscher für Infektionskrankheiten an der McMaster University in Hamilton, Ontario. verwenden Genomsequenzierung, um neue Varianten von COVID-19 aufzuspüren.

Kanada hat jetzt eine Reihe von Fällen der hochansteckenden Variante des Coronavirus, die im September erstmals im Vereinigten Königreich gefunden wurde. Forscher sagen, dass sie die neue Variante durch Genomsequenzierung identifizieren konnten, die genetische Informationen über die DNA eines Organismus liefert.

„Alles an der Biologie des Virus wird von seiner DNA gesteuert. Sogar die Werkzeuge, die wir verwenden, um Sie zu diagnostizieren, wenn wir einen Nasenabstrich machen, basieren auf DNA, wie der PCR-Test “, sagte Dr. Andrew McArthur, außerordentlicher Professor und Computerbiologe für Infektionskrankheitenforschung an der McMaster University, gegenüber CTV's Your Morning on Mittwoch. "Je mehr Sie diese DNA studieren, desto besser können Sie ihre Biologie verstehen, wie sie infiziert, wie sie Menschen krank macht und wie sie sich fortbewegt."

„Alle Krankheitserreger mutieren im Laufe der Zeit und werden vielfältig und haben Stämme oder Varianten. Daher muss man ständig überwachen, um sicherzustellen, dass keine dieser Varianten Eigenschaften hat, die besonders beängstigend sind“, fügte er hinzu.

Nach Angaben des kanadischen COVID Genomics Network werden in Kanada nur etwa fünf Prozent der Fälle auf die verschiedenen Varianten untersucht. Da die Genomsequenzierung erheblich teurer ist als ein klinischer COVID-19-Test, kann es sich Kanada laut McArthur nicht leisten, jeden positiven COVID-19-Fall zu isolieren, um nach der neuen Variante zu suchen. Aus diesem Grund schlägt er vor, dass Forscher mit Epidemiologen zusammenarbeiten, um eine starke Überwachungsstrategie zu entwickeln.

„Wir wissen, dass dieses Virus reist und es schwer einzudämmen ist. Es ist also keine wirkliche Überraschung, dass es sich weltweit verbreitet“, sagt McArthur. „Diese spezielle Variante in Großbritannien hat 23 Mutationen, was eine viel höhere Rate ist, als wir es gewohnt sind. Bei einigen von ihnen befinden wir uns an biologisch interessanten Orten, die das Verhalten des Impfstoffs verändern könnten.“

Während neue Impfstoffe weltweit zugelassen und eingeführt werden, stellt sich die Frage, wie sie bei verschiedenen Varianten des Coronavirus wirken könnten. Einige Forscher fragen sich, ob diese Varianten die Impfstoffe überlisten können, deren Herstellung Monate und Milliarden von Dollar gedauert hat.

„Weil wir so lange dagegen gekämpft haben, haben wir die Fähigkeiten, schnell zu bewerten. Es sieht nicht so aus, als wäre diese Sorte gefährlicher, aber die vorläufigen Beweise deuten darauf hin, dass sie ansteckender ist und schwerer zu kontrollieren sein wird“, sagt McArthur. “So you really need to respond quickly. I think a conservative response to shut things down while we quickly understand the biology was a reasonable response.”


You Can Get Your Whole Genome Sequenced. But Should You?

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There are 3 billion ways for something to go wrong with your DNA. But diseases caused by an error to a single gene—what geneticists call "big ticket" mutations—are quite rare. That’s why doctors don’t routinely recommend whole genome sequencing. But as the cost of sequencing continues to plummet and companies offer more and more ways for consumers to peer into their DNA, physicians are trying to figure out how genetic data might work into your next check-up. Can these tests really help people improve their health? Or will they confuse doctors, scare patients, and drive up unnecessary costs?

To find out, primary care doc Jason Vassy recruited a handful of colleagues from around Boston to sequence the full genomes of 50 patients—the first randomized trial of whole genome sequencing in primary care. They expected to find kann sein one person with a marker for one of those rare, monogenic diseases. Instead, they found 11. “That’s a shockingly high number,” says Vassy. “If you look at the list of the conditions we found, most primary care physicians have never heard of them. It would would be crazy to think that 20 percent of people have a disease like that.”

It’s also crazy because almost none of those patients showed symptoms of their supposed genetic diseases. Except for one woman with a history of skin rashes that turned out to be something called variegate porphyria, all the patients were otherwise healthy-looking 40 and 50 year-olds. They didn’t have the symptoms their genes suggested they should, for things like chondrodysplasia punctata (shortened limbs and seizures) and Romano-Ward syndrome (when the heart to take longer than usual to recharge between beats).

Vassy found one of these rare pathogenic variants in the very first full genome his lab got back from the Illumina sequencing facility in San Diego. “It was like, OK, that’s pretty surprising, but it could also just be chance,” he says. The next few that came in all looked pretty normal. But as all 50 patients had their genomes sequenced, a clear pattern emerged: Markers of genetic disease were both more prevalent and less visible than they had ever expected. Vassy and his co-authors at Brigham and Women’s Hospital, Baylor College of Medicine, and Harvard Medical School published those results in a paper out today in The Annals of Internal Medicine.

The study wasn’t just looking to see what mutations showed up they were also following how that information shaped patient care. They found that most doctors did the right things with the genetic data they were given (as judged by an outside panel of genetic counselors). Most patients didn’t experience undue anxiety over the new genetic information. And compared to a control group that just got a standard family history, the sequenced group made more changes for their health exercising more, eating better, taking vitamins.

But the genome sequencing added an average of $350 to each patient’s overall health care costs—mostly in the form of extra tests, imaging, and visits to specialists. And with the exception of one patient, the tests didn’t have any drastic impact on health outcomes, at least over the 6 months they followed patients.

In the grand scheme of things, $350 and a few extra doctor’s visits might seem like a small price to pay for early detection. But think of those added costs on the scale of millions of patient genome sequences every year. It’s possible that over a longer timeframe, those discoveries could drive costs down—by stopping surgery for slow-mounting diseases, or avoiding certain medications—but the researchers say they’ll need more time and a bigger cohort to know for sure.


Ethical, Legal, and Social Implications

One of the most active areas of the ELSI program has been policy development related to the privacy and fair use of genetic information, particularly in health insurance, employment, and medical research. Debates in this area focus largely on the potential of genetic information to predict an increased likelihood of the eventual development of a disease phenotype in a currently healthy person.

Although many states have attempted to address “genetic discrimination” in health insurance and employment, federal legislation would provide the most comprehensive protection. Concern about the confidentiality of genetic information may make people reluctant to volunteer for studies involving disease-linked gene mutations or genetic therapy, for fear that the results could result in the loss of a job or the loss of insurance coverage.

Largely on the basis of recommendations formulated in workshops held by the Human Genome Project and the National Action Plan on Breast Cancer, 39,40 the Clinton administration endorsed the need for congressional action to protect against genetic discrimination in health insurance and employment. In 1996, Congress enacted the Health Insurance Portability and Accountability Act, which represented a large step toward protecting access to health insurance in the group-insurance market but left several serious gaps in the individual-insurance market that must still be closed.

In the area of workplace discrimination, the Equal Employment Opportunity Commission has interpreted the Americans with Disabilities Act as covering on-the-job discrimination based on “genetic information relating to illness, disease or other disorders.” 41 But no claims of genetic discrimination have been brought to the commission, and the guidance has yet to be tested in court, so the degree of protection actually provided by the act remains uncertain.

In the area of privacy, as part of the partnership between the National Action Plan on Breast Cancer and the Human Genome Project, medical researchers, policy makers, and representatives of law, government, the insurance industry, and public health have recently assessed current policies and practices designed to protect confidentiality in genetics research and have identified areas where new or modified policies or practices might enhance the protection of privacy and promote the conduct of research. The group is developing a set of principles for researchers, research institutions, state and federal agencies, and policy makers to consider in formulating measures to protect the privacy of research information.

Other important steps have been taken to ensure the responsible integration of genetic tests into clinical practice. For the most part, genetic testing in the United States has developed successfully, providing options for avoiding, preventing, and treating inherited disorders. But the rapid pace of test development combined with the rush to market new products may create an environment in which the tests are made available before they have been adequately validated. On the recommendation of the Task Force on Genetic Testing, 42 assembled by the Human Genome Project's NIH–DOE ELSI Working Group, the Secretary of the Department of Health and Human Services has established an advisory panel to ensure the safe introduction of genetic tests into clinical practice.

Completion of the first human-genome sequence and the expansion of human genetic research to include studies of genetic variation among subpopulations have raised new questions about ethical, legal, and social issues. The 1998–2003 plan includes an examination of these issues as well as the integration of genetic technology and information into health care and public health activities the use of knowledge about genomics and gene–environment interactions in nonclinical settings examination of a variety of philosophical, theological, and ethical perspectives on new genetic knowledge and consideration of the ways in which racial, ethnic, and socioeconomic factors affect the use, understanding, and interpretation of genetic information, the use of genetic services, and the development of policy. 3


Microbial Genomics: Metagenomics

Traditionally, microbiology has been taught with the view that microorganisms are best studied under pure culture conditions, which involves isolating a single type of cell and culturing it in the laboratory. Because microorganisms can go through several generations in a matter of hours, their gene expression profiles adapt to the new laboratory environment very quickly. In addition, the vast majority of bacterial species resist being cultured in isolation. Most microorganisms do not live as isolated entities, but in microbial communities known as biofilms. For all of these reasons, pure culture is not always the best way to study microorganisms. Metagenomics is the study of the collective genomes of multiple species that grow and interact in an environmental niche. Metagenomics can be used to identify new species more rapidly and to analyze the effect of pollutants on the environment ([Figure 2]).

Figure 2: Metagenomics involves isolating DNA from multiple species within an environmental niche.


Your take-homes

Our take-home message of choice: researchers now have a genomic resource for HeLa cells. Hopefully people can use it to improve the way they design genetic or genomic studies using HeLa. Those who feel ambitious can also use our resources to reinterpret old data (oh wait, that was actually a right turn on Marine Drive?).

Now that we know just how abnormal this genome really is, might it be time to reconsider how we use HeLa to model human biology? I wonder, for example: does it make sense to study the function of genes in cells where they are mutated to a seemingly crippling extent or not even expressed to begin with? Should we study process x in a cell line that probably really sucks at that process? Food for thought.

It’s 11 o’clock. Do you know what your cell line genome is? Cell lines are absolutely indispensable for studying human biology, but they also usually come with a free dose of genomic instability. I think our study emphasizes just how vastly that can affect what you’re working with. Look at chromothripsis, for example: if chromosomes can just spontaneously shatter in cell lines, then that could complicate things oh-so-slightly. So the moral of the story is: Sequence your cell lines! This might even become a standard way to validate them over time. Our study shows that at least one-off sequencing of aberrant genomes is feasible, and illustrates some of the associated analytical challenges.

And the final important take-home, which I had to frame as a mini-tirade due to some online interpretations of our study:

Neither I nor any of my co-authors intend to detract from the significant discoveries and technological breakthroughs that HeLa cells have enabled. As I mentioned, researchers have been aware of HeLa’s abnormal genome for a long time, but there were good reasons to use it anyway. Even now, there are certainly types of experiments where HeLa might be the best model to use. So please don’t mistake (ahem) our findings to mean that using this cell line is stupid and we should toss out those 60,000 papers and revoke those Nobel prizes, because that’s not what they mean at all. All we hope they do is inform the use of HeLa in future studies.

I want to close by paying tribute to Henrietta Lacks for her endless, albeit unknowing, contributions to science. Her cells inherited 4 letters from her name, and many more from her genome. No matter how we continue to use these cells, their status in biological research is nothing short of immortal.


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