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Warum gibt es keine Herdenimmunität gegen Erkältungs-Coronaviren?


In Diskussionen um die Herdenimmunität gegen SARS-CoV-2 scheint meist die Annahme zugrunde zu liegen, dass sich das Virus grundsätzlich nicht mehr ausbreitet, sobald ein ausreichender Prozentsatz der Bevölkerung eine Infektion überstanden hat.

Nach meinem Verständnis funktioniert dieser Ansatz beispielsweise bei der saisonalen Grippe nicht, weil das Grippevirus zu schnell mutiert. Da Coronaviren nicht so schnell mutieren, kann die Herdenimmunität für sie „arbeiten“.

Frage: Wenn man bedenkt, wie lange sich Erkältungs-Coronaviren in der menschlichen Bevölkerung ausgebreitet haben, warum scheint es keine Herdenimmunität gegen Erkältungs-Coronaviren zu geben? Inwieweit ist eine Herdenimmunität gegen SARS-CoV-2 zu erwarten, wenn es keine Herdenimmunität gegen Erkältungs-Coronaviren gibt?


Die folgende Übersicht gibt umfassende Antworten auf den Komplex dieser Frage. Sie beziehen auch MERS und SARS-Cov-1 in ihre Diskussion ein, da es gute Daten zu ihnen gibt.

Huanget al., Eine systematische Überprüfung der Antikörper-vermittelten Immunität gegen Coronaviren: Antikörperkinetik, Korrelate des Schutzes und Assoziation von Antikörperreaktionen mit dem Schweregrad der Erkrankung

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7217088/

Die besten Daten stammen aus Challenge-Experimenten, die bei Erkältungs-CoV ethisch nicht problematisch sind. Sie schreiben:

Mehrere Studien setzten Freiwillige im Abstand von einigen Monaten zwei Herausforderungen des Virus aus. Reed forderte 6 Freiwillige erneut heraus, die 8-12 Monate zuvor experimentell infiziert worden waren (Ref.9). Bei der ersten Herausforderung entwickelten alle 6 Symptome und nachweisbare Viren und 5 von 6 verzeichneten einen signifikanten Titeranstieg. Im zweiten Fall erlitten 0/6 eine Krankheit, einen nachweisbaren Virus oder einen signifikanten Anstieg des Titers. Callow et al. setzten Freiwillige mit der gleichen Dosis des Coronavirus im Abstand von einem Jahr erneut heraus (Ref.8). Von 9 Freiwilligen, die bei der ersten Exposition infiziert waren, waren 6 (67%) bei der zweiten Exposition infiziert. Keine dieser Personen entwickelte jedoch Symptome einer Atemwegserkrankung, und sie erlebten eine durchschnittliche Dauer des nachweisbaren Virus von 2 Tagen im Vergleich zu einer durchschnittlichen Dauer von 5,6 bei der anfänglichen Belastung.

Es kann also auch nach einem Jahr mit HCoV 229E zu einer erneuten Infektion kommen, was die Idee einer Herdenimmunität gegen dieses Virus nicht unterstützt.

Beachten Sie jedoch, dass bisher nicht bekannt ist, ob Sie bei einer erneuten Infektion nach einigen Jahren auch den aktiven 229E-Virus ausscheiden. Wenn nicht, wäre dies genauso gut wie die Neutralisierung der Immunität und würde die Herdenimmunität unterstützen.


Die Exposition gegenüber Erkältungs-Coronaviren kann dem Immunsystem beibringen, SARS-CoV-2 zu erkennen

Die "Gedächtnis"-T-Zellen Ihres Immunsystems verfolgen die Viren, die sie zuvor gesehen haben. Dieses Gedächtnis der Immunzellen gibt den Zellen einen Vorsprung bei der Erkennung und Abwehr wiederholter Eindringlinge.

Nun zeigt eine neue Studie unter der Leitung von Wissenschaftlern des La Jolla Institute for Immunology (LJI), dass Gedächtnis-Helfer-T-Zellen, die Erkältungs-Coronaviren erkennen, auch übereinstimmende Stellen auf SARS-CoV-2 erkennen, dem Virus, das COVID-19 verursacht.

Die Studie, veröffentlicht am 4. August 2020 in Wissenschaft, könnte erklären, warum manche Menschen mildere COVID-19-Fälle haben als andere – obwohl die Forscher betonen, dass dies Spekulation ist und viel mehr Daten benötigt werden.

„Wir haben jetzt bewiesen, dass bei manchen Menschen ein bereits vorhandenes T-Zell-Gedächtnis gegen Erkältungs-Coronaviren SARS-CoV-2 bis hin zu den genauen molekularen Strukturen kreuzen kann“, sagt LJI-Forschungsassistentin Daniela Weiskopf, Ph.D ., der die neue Studie gemeinsam mit LJI-Professor Alessandro Sette, Dr. Biol. Wissenschaft "Dies könnte helfen zu erklären, warum manche Menschen mildere Krankheitssymptome zeigen, während andere schwer erkranken."

„Die Immunreaktivität kann zu unterschiedlichen Schutzgraden führen“, fügt Sette hinzu. "Eine starke T-Zell-Antwort oder eine bessere T-Zell-Antwort zu haben, kann Ihnen die Möglichkeit geben, eine viel schnellere und stärkere Reaktion aufzubauen."

Die neue Arbeit baut auf einem kürzlich erschienenen Cell-Papier des Sette Lab und des Labors von LJI Professor Shane Crotty, Ph.D., auf, das zeigte, dass 40 bis 60 Prozent der Menschen, die nie SARS-CoV-2 ausgesetzt waren, T-Zellen hatten, die darauf reagierten der Virus. Ihr Immunsystem erkannte Fragmente des Virus, die es noch nie zuvor gesehen hatte. Dieser Befund stellte sich als globales Phänomen heraus und wurde bei Menschen aus den Niederlanden, Deutschland, Großbritannien und Singapur berichtet.

Wissenschaftler fragten sich, ob diese T-Zellen von Menschen stammten, die zuvor Erkältungs-Coronaviren ausgesetzt waren – was Sette die „weniger gefährlichen Cousins ​​​​von SARS-CoV-2“ nennt. Wenn ja, führte die Exposition gegenüber diesen Erkältungsviren zu einem Immungedächtnis gegen SARS-CoV-2?

Für die neue Studie stützten sich die Forscher auf eine Reihe von Proben, die von Studienteilnehmern gesammelt wurden, die noch nie SARS-CoV-2 ausgesetzt waren. Sie definierten die genauen Stellen des Virus, die für die kreuzreaktive T-Zell-Antwort verantwortlich sind. Ihre Analyse zeigte, dass nicht exponierte Personen eine Reihe von Gedächtnis-T-Zellen produzieren können, die gleichermaßen gegen SARS-CoV-2 und vier Arten von Erkältungs-Coronaviren reagieren.

Diese Entdeckung legt nahe, dass die Bekämpfung eines Erkältungs-Coronavirus dem T-Zell-Kompartiment tatsächlich beibringen kann, einige Teile von SARS-CoV-2 zu erkennen, und liefert Beweise für die Hypothese, dass Erkältungsviren tatsächlich ein kreuzreaktives T-Zell-Gedächtnis gegen . induzieren können SARS-CoV-2.

„Wir wussten, dass es eine vorbestehende Reaktivität gab, und diese Studie liefert sehr starke direkte molekulare Beweise dafür, dass Gedächtnis-T-Zellen Sequenzen ‚sehen‘ können, die zwischen Erkältungs-Coronaviren und SARS-CoV-2 sehr ähnlich sind“, sagt Sette.

Bei näherer Betrachtung stellten die Forscher fest, dass zwar einige kreuzreaktive T-Zellen auf das Spike-Protein von SARS-CoV-2 abzielten, die Region des Virus, die menschliche Zellen erkennt und an diese bindet, aber auch das bereits vorhandene Immungedächtnis auf andere SARS-CoV . gerichtet war -2 Proteine. Dieser Befund ist relevant, erklärt Sette, da die meisten Impfstoffkandidaten hauptsächlich auf das Spike-Protein abzielen. Diese Ergebnisse legen die Hypothese nahe, dass die Einbeziehung zusätzlicher SARS-CoV-2-Ziele das Potenzial zur Nutzung dieser Kreuzreaktivität erhöhen und die Wirksamkeit des Impfstoffs weiter erhöhen könnte.

Die Studie „Selektive und kreuzreaktive SARS-CoV-2-T-Zell-Epitope bei nicht exponierten Menschen“ wurde vom National Institute for Allergy and Infectious Disease der National Institutes of Health (AI42742, AI135078, UCSD T32s AI007036 und AI007384), National ., unterstützt Verträge der Gesundheitsinstitute Nr. 75N9301900065 und U19 AI118626 sowie der John and Mary Tu Foundation.

Weitere Studienautoren sind Alba Grifoni, Alison Tarke, John Sidney, Sydney I. Ramirez, Jennifer M. Dan, Zoe C. Burger, Stephen A. Rawlings, Davey M. Smith, Elizabeth Phillips, Simon Mallal, Marshall Lammers, Paul Rubiro, Lorenzo Quiambao, Aaron Sutherland, Esther Dawen Yu, Ricardo da Silva Antunes, Jason Greenbaum, April Frazier, Alena J. Markmann, Lakshmanane Premkumar, Aravinda de Silva, Bjoern Peters und Shane Crotty.


Was passiert bei einer Erkältung

Die Viren, die die Erkältung verursachen, heften sich an die Zellen, die Ihre Nasenwege und Nebenhöhlen auskleiden. Sie dringen in die Zellen ein und beginnen sich zu replizieren. Es dauert etwa zwei Tage, bis sie den Punkt erreichen, an dem sie die Reaktion des Körpers zur Abwehr des Virus auslösen.

Die infizierten Zellen setzen chemische Botenstoffe, sogenannte Zytokine, frei, die eine Entzündungsreaktion auslösen. Die Blutgefäße erweitern sich, damit ein Zustrom weißer Blutkörperchen in den Bereich gelangt. Diese Schwellung trägt zu Verstopfung und Schmerzen in den betroffenen Atemwegen bei. Die weißen Blutkörperchen setzen noch mehr Chemikalien frei, um das Virus abzuwehren, was zu mehr Entzündungen führt. Schließlich kann die überschüssige Flüssigkeit zu einer laufenden Nase und Husten führen.

Das Immunsystem ist eigentlich überreagieren zum Virus, da Erkältungsviren nicht die Zellzerstörung verursachen wie Influenzaviren. Die Beschwerden, die Sie aufgrund von Halsschmerzen, Verstopfung, Nasenausfluss und Schleim verspüren, sind in erster Linie auf die Auswirkungen der Immunantwort zurückzuführen, nicht auf Schäden durch das Virus.


Brauchen wir einen Impfstoff?

Jedes Jahr werden in den USA Millionen von Erkältungsfällen gemeldet. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) schätzt, dass der durchschnittliche Erwachsene jedes Jahr mindestens zwei Erkältungen bekommt und dass Kinder bis zu 10 bekommen können

Auf der anderen Seite sind Erkältungen selbstlimitierend und verschwinden von selbst, normalerweise innerhalb einer Woche. Obwohl Erkältungen lästig sein können, verursachen sie im Allgemeinen für die meisten Menschen keine ernsthaften Probleme. Daher ist die öffentliche Nachfrage nach einem Erkältungsimpfstoff möglicherweise nicht allzu groß, selbst wenn einer entwickelt wurde.

Die Impfstoffforschung ist auch kostspielig und dauert lange, so dass die für die Impfstoffentwicklung bereitgestellten Dollars und Ressourcen in der Regel für schwerwiegendere Krankheiten wie COVID-19 verwendet werden.

Angesichts der Tatsache, dass nicht viele Menschen sterben oder übermäßig an einer Erkältung leiden, ist es wohl weniger zwingend erforderlich, Ressourcen für einen Erkältungsimpfstoff bereitzustellen, als einen zu schaffen, der Krebs, HIV, Ebola oder eine Reihe anderer schwerer Krankheiten verhindern kann.


Warum wir nicht gegen Erkältungen immun werden

Ein Forscherteam der MedUni Wien hat herausgefunden, warum wir gegen Erkältungen nie immun werden und uns immer wieder anstecken können: die Studie der MedUni Wien, veröffentlicht in Das FASEB-Journal in den USA von Katarzyna Niespodziana vom Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung zeigt, dass die menschliche Immunantwort auf das Rhinovirus fehlgeleitet ist.

Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die Immunantwort auf Erkältungsviren auf den falschen Teil des Virus abzielt: Die Immunantwort greift das Innere der Viruszelle an und nicht die Hülle, mit der sich das Virus in der Schleimhaut des Patienten festsetzt. “Jeder, der eine Erkältung hat, entwickelt Antikörper gegen den falschen Teil des Virus, sodass seine Immunantwort ihn nicht schützt. Es „zündet fehl“, erklärt Rudolf Valenta, Leiter der Forschung an der Universitätsklinik für Pathophysiologie und Allergieforschung der MedUni Wien. Dies könnte der Grund dafür sein, dass der Mensch nicht wie bei anderen Infektionskrankheiten wie Masern gegen Erkältungen immun werden kann. Bei einer erneuten Erkältung greifen die Antikörper erneut den falschen Teil des Virus an.

Diese Erkenntnis soll nun zur Entwicklung von bisher nicht verfügbaren Antikörpertests gegen Erkältungen und eines wirksamen Impfstoffs gegen Erkältungen, die Asthmaanfälle auslösen können, beitragen. Forschung auf diesem Gebiet findet derzeit im Rahmen des EU-Projekts “Predicta” (www.predicta.eu) statt, an dem auch die Wiener Forscherinnen und Forscher beteiligt sind. Valenta sagt:   “Unsere Rolle besteht nicht darin, Erkältungen per se zu bekämpfen. Vielmehr wollen wir verhindern, dass aus Erkältungspatienten Patienten mit verschlimmertem Asthma werden.”

Mehr Informationen: The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology (The FASEB Journal), “Misdirected Antikörperantworten gegen ein N-terminales Epitop des humanen Rhinovirus VP1 als Erklärung für rezidivierende RV-Infektionen.” K. Niespodziana, et al. FASEB J. 2011 25.11.


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Warum können wir die Erkältung nicht heilen?

D ie Erkältung hat den doppelten Unterschied, dass sie sowohl die weltweit am weitesten verbreitete Infektionskrankheit als auch eine der am schwersten fassbaren ist. Der Name ist für den Anfang ein Problem. In fast allen indoeuropäischen Sprachen bezieht sich eines der Wörter für die Krankheit auf niedrige Temperatur, jedoch haben Experimente gezeigt, dass niedrige Temperaturen weder die Wahrscheinlichkeit einer Erkältung noch die Schwere der Symptome erhöhen. Dann gibt es den „gemeinsamen“ Teil, der darauf hindeutet, dass es sich um einen einzigen, wahllosen Krankheitserreger handelt. In Wirklichkeit provozieren mehr als 200 Viren eine erkältungsähnliche Krankheit, wobei jeder seine eigene chemische und genetische Strategie einsetzt, um die Abwehrkräfte des Körpers zu umgehen.

Es ist schwer, sich eine andere Krankheit vorzustellen, die das gleiche Maß an kollektiver Resignation hervorruft. Die Erkältung schleicht durch Häuser und Schulen, Städte und Gemeinden und macht die Menschen für ein paar Tage unglücklich, ohne dass viel Nachdenken erforderlich ist. Erwachsene erleiden durchschnittlich zwischen zwei und vier Erkältungen pro Jahr, Kinder bis zu 10, und wir akzeptieren dies als unvermeidlichen Teil des Lebens.

Das öffentliche Verständnis bleibt ein Durcheinander aus Folklore und falschen Annahmen. 1984 beschlossen Forscher der University of Wisconsin-Madison, eine der bekanntesten Erkältungskrankheiten zu untersuchen. Sie infizierten Freiwillige mit einem Erkältungsvirus und wiesen sie an, gesunde Probanden mindestens eine Minute lang auf den Mund zu küssen. (Die Anweisung für die Teilnehmer lautete, die „natürlichste“ Technik zu verwenden.) Sechzehn gesunde Freiwillige wurden von Erkältungspatienten geküsst. Das Ergebnis: nur eine bestätigte Infektion.

Die gängigsten Überzeugungen über die Behandlung der Krankheit haben sich als falsch herausgestellt. Die zweifelhafte Wirksamkeit hat die Menschheit wenig davon abgehalten, Heilmittel zu formulieren. Der Papyrus Ebers, ein medizinisches Dokument aus dem alten Ägypten aus dem Jahr 1550 v. 1924 setzte sich US-Präsident Calvin Coolidge in eine luftdichte Chlorkammer und inhalierte auf Anraten seiner Ärzte, die sicher waren, dass seine Erkältung schnell geheilt war, fast eine Stunde lang das stechende, giftige Gas. (War es nicht.)

Heute erreicht der Umsatz mit „Wintermittel“ in Großbritannien jedes Jahr 300 Millionen Pfund, obwohl die meisten rezeptfreien Produkte nicht nachweislich funktionieren. Einige enthalten Paracetamol, ein wirksames Analgetikum, aber die Dosierung ist oft nicht optimal. Die Einnahme von Vitamin C in regelmäßigen Dosen trägt wenig zur Abwehr von Krankheiten bei. Heiße Kleinkinder, medizinisches Gewebe und Immunsystem-„Boosts“ von Echinacea oder Ingwer sind wirkungslos. Antibiotika helfen bei Erkältungen nicht. Das einzige ausfallsichere Mittel, eine Erkältung zu vermeiden, besteht darin, in völliger Isolation vom Rest der Menschheit zu leben.

Obwohl die moderne Wissenschaft die medizinische Praxis in fast allen Bereichen verändert hat, hat sie bisher keine radikal neuen Behandlungsmethoden für Erkältungen hervorgebracht. Die Schwierigkeit besteht darin, dass sich zwar alle Erkältungen ähnlich anfühlen, aber aus biologischer Sicht das einzige gemeinsame Merkmal der verschiedenen Viren, die Erkältungen verursachen, darin besteht, dass sie sich angepasst haben, um in die Zellen einzudringen und diese zu schädigen, die die Atemwege auskleiden. Ansonsten gehören sie zu ganz unterschiedlichen Kategorien von Organismen, von denen jede eine eigene Art hat, unsere Zellen zu infizieren. Dies macht eine umfassende Behandlung extrem schwierig zu formulieren.

Wissenschaftler identifizieren heute sieben Virusfamilien, die die meisten Erkältungen verursachen: Rhinovirus, Coronavirus, Influenza- und Parainfluenzavirus, Adenovirus, Respiratory Syncytial Virus (RSV) und schließlich das 2001 erstmals isolierte Metapneumovirus. Viren, sogenannte Serotypen, von denen es etwa 200 gibt. Rhinovirus, der kleinste Erkältungserreger nach Größe, ist mit Abstand am weitesten verbreitet und verursacht bei Erwachsenen bis zu drei Viertel der Erkältungskrankheiten. Um die Kälte zu besiegen, müssen wir all diese verschiedenen Virusfamilien irgendwann in Angriff nehmen. Aber im Moment ist das Rhinovirus der größte Spieler.

In den 1950er Jahren versuchten Wissenschaftler erstmals, einen Rhinovirus-Impfstoff herzustellen. Sie verwendeten eine zuverlässige Methode, die in den 1880er Jahren vom französischen Biologen Louis Pasteur entwickelt wurde, bei der eine kleine Menge Virus in einen Wirt eingebracht wird, um eine immunologische Abwehrreaktion zu provozieren, die den Körper dann vor einer nachfolgenden Infektion schützt. Trotzdem erkälteten sich die Geimpften genauso leicht wie die Nichtgeimpften.

Im Laufe des nächsten Jahrzehnts, als die Techniken zur Isolierung von Erkältungsviren verfeinert wurden, wurde klar, dass es viel mehr Rhinoviren gab als zunächst vorhergesagt. Die Forscher erkannten, dass es nicht möglich sein würde, einen Impfstoff auf herkömmliche Weise herzustellen. Die Herstellung von Dutzenden von Einzel-Serotyp-Impfstoffen, von denen jeder auf einen anderen Stamm abzielt, wäre unpraktisch. Der Konsens, dass eine Rhinovirus-Impfung nicht möglich sei, vertiefte sich. Die letzte klinische Studie am Menschen fand 1975 statt.

Dann, im Januar letzten Jahres, erschien im Expert Review of Vaccines ein Leitartikel, der erneut die Aussicht auf einen Impfstoff aufwarf. Der Artikel wurde von einer Gruppe der weltweit führenden Spezialisten für Atemwegserkrankungen mit Sitz am Imperial College London mitverfasst. Es war vorsichtig formuliert, aber die Behauptung, die es machte, war auffallend. „Vielleicht wurde die Suche nach einem RV-Impfstoff [Rhinovirus] als zu schwierig oder sogar unmöglich abgetan“, hieß es, „aber neue Entwicklungen deuten darauf hin, dass es möglich sein könnte, einen erheblichen Immunschutz zu generieren.“ Die Wissenschaftler behaupteten, auf dem Weg zu sein, ein Rätsel zu lösen, das Virologen jahrzehntelang verblüfft hat. Ein Virologe sagte mir, es sei, als ob eine Tür, die viele, viele Jahre lang verschlossen gewesen war, wieder geöffnet wurde.

Ein Teil der Motivation der kaiserlichen Wissenschaftler war die Vorstellung, dass es an der Zeit ist, die Krankheit zu bekämpfen, von der wir betroffen sind, da wir jetzt Impfstoffe gegen viele der gefährlichsten Viren (Masern, Kinderlähmung, Gelbfieber, Cholera, Grippe usw.) haben meistens. „Rhinovirus ist mit Abstand die häufigste Krankheitsursache“, sagt Sebastian Johnston, Professor am Imperial und einer der Autoren des Editorials. „Schauen Sie sich an, was die Leute für unwirksame rezeptfreie Medikamente ausgeben. Wenn Sie eine sichere und wirksame Behandlung hätten, würden Sie sie nehmen.“

Ich fragte Johnston, ob er optimistisch sei. Er wies darauf hin, dass sie sich nicht sicher sind, ob der Impfstoff beim Menschen funktioniert, da ihre Studien bisher nur an Mäusen durchgeführt wurden. „Die Daten sind begrenzt“, sagt er. "Aber es ist ermutigend." Es war nicht der durchschlagende Triumphalismus, den ich erwartet hatte, aber dann haben kalte Wissenschaftler schon vor langer Zeit gelernt, mit großen Proklamationen vorsichtig zu sein. Ihr Unterfangen ist vor allem von beständiger Enttäuschung geprägt.

D er erste Wissenschaftler, der versuchte, einen Rhinovirus-Impfstoff herzustellen, war auch der erste, der ihn von dem Durcheinander anderer Erkältungsviren unterscheiden konnte. 1953 arbeitete ein Epidemiologe namens Winston Price an der Johns Hopkins University in Baltimore, als eine Gruppe von Krankenschwestern in seiner Abteilung leichtes Fieber, Husten, Halsschmerzen und laufende Nase bekam – Symptome, die auf eine Grippe hindeuteten. Price nahm Nasenspülungen von den Schwestern und züchtete ihr Virus in einer Zellkultur. Was er fand, war zu klein, um ein Grippevirus zu sein. In einem Artikel aus dem Jahr 1957 mit dem Titel „Die Isolierung eines neuen Virus im Zusammenhang mit klinischen Atemwegserkrankungen beim Menschen“ nannte Price seine Entdeckung zunächst nach seinem Arbeitgeber „JH-Virus“.

Price beschloss, einen Impfstoff zu entwickeln, der ein wenig totes Rhinovirus verwendet. Trifft das Immunsystem auf ein eindringendes Virus – auch auf ein totes oder geschwächtes Virus – macht es sich daran, es auszutreiben. Eine Abwehrmaßnahme ist die Produktion von Antikörpern, kleinen Proteinen, die noch lange nach dem Verschwinden des Virus im Blutsystem herumhängen. Tritt das Virus ein zweites Mal auf, erkennen die Antikörper es schnell und schlagen Alarm, wodurch das Immunsystem die Oberhand gewinnt.

Zuerst wurde Price ermutigt. In einer Studie mit mehreren hundert Personen hatten die mit dem JH-Virus Geimpften achtmal weniger Erkältungen als die Ungeimpften. Zeitungen in den ganzen USA wollten wissen: War die Erkältung geheilt? "Das Telefon neben meinem Bett klingelte bis 3 Uhr morgens", sagte Price im November 1957 der New York Times. Die Feier sollte nur von kurzer Dauer sein. Obwohl Prices Impfstoff gegen seinen speziellen „JH“-Rhinovirus-Stamm wirksam war, bewirkte er in nachfolgenden Experimenten nichts. Dies deutete darauf hin, dass es mehr als ein Rhinovirus gab.

Bis Ende der 1960er Jahre wurden Dutzende von Rhinoviren entdeckt. Selbst in der außerirdischen Menagerie der Atemwegserkrankungen war diese Variationsbreite bei einer Art ungewöhnlich, es zirkulieren nur drei oder vier Influenzaviren gleichzeitig. Wissenschaftler der University of Virginia beschlossen, eine andere Taktik auszuprobieren. Anstatt Patienten mit einem einzigen Rhinovirus-Stamm zu impfen, kombinierten sie 10 verschiedene Serotypen in einer Injektion. Aber auch nachdem dies die Teilnehmer nicht vor einer Ansteckung schützen konnte, waren sie ideenlos.

Als die Hoffnung auf einen Impfstoff schwand, begannen Wissenschaftler, andere Möglichkeiten zur Bekämpfung von Erkältungen zu untersuchen. Von 1946 bis zu seiner Schließung im Jahr 1990 wurden die meisten Forschungen zu Atemwegsviren in Großbritannien in der Common Cold Unit (CCU) durchgeführt, einer vom Medical Research Council unterstützten Einrichtung, die ein ehemaliges Militärkrankenhaus aus Kriegszeiten auf dem Land in der Nähe von Salisbury besetzte. In den vier Jahrzehnten ihres Bestehens passierten etwa 20.000 Freiwillige die Türen der CCU, von denen viele im Namen des wissenschaftlichen Fortschritts bereitwillig mit dem Erkältungsvirus infiziert wurden.

Ein frühes Experiment auf der CCU bestand darin, dass eine Gruppe von Freiwilligen gezwungen wurde, ein Bad zu nehmen und dann tropfnass und zitternd 30 Minuten lang auf einem Korridor zu stehen. Nachdem sie sich anziehen durften, mussten sie mehrere Stunden nasse Socken tragen. Trotz sinkender Körpertemperatur bekam die Gruppe nicht mehr Erkältungen als eine Kontrollgruppe von Freiwilligen, die es gemütlich gehalten hatte.

Illustration: Nathalie Lees

Die CCU begann sich in den 1960er und 70er Jahren auf Kältebehandlungen zu konzentrieren, als die Erforschung einer vom menschlichen Körper produzierten Substanz namens Interferon an Fahrt gewann. Interferone sind Proteine, die von Zellen sezerniert werden, wenn sie von einem Virus angegriffen werden. Sie fungieren als Botenstoffe und warnen nahegelegene Zellen auf den Eindringling. Diese Zellen produzieren wiederum ein antivirales Protein, das die Ausbreitungsfähigkeit des Virus hemmt oder stört, daher der Name.

1972 beschlossen Forscher der CCU zu untersuchen, ob Interferon zur Behandlung von Erkältungen eingesetzt werden könnte. Sie infizierten 32 Freiwillige mit Rhinovirus und sprühten ihnen dann entweder Interferon oder Placebo in die Nase. Von den 16, denen ein Placebo verabreicht wurde, erkrankten 13 an einer Erkältung. Aber von den 16 verabreichten Interferonen erkrankten nur drei. Die in The Lancet veröffentlichten Ergebnisse schafften es auf die Titelseite der New York Times (unter einem Artikel über Watergate). Ein Ansturm der Interferonforschung setzte ein. Aber die Aufregung war wieder einmal verfrüht. Eine Überprüfung durch die CCU in den 1980er Jahren deckte einen fatalen Fehler auf: Interferon wirkte nur, wenn es dem Patienten gleichzeitig mit dem Virus verabreicht wurde. Aber im wirklichen Leben – also außerhalb des Labors – dringt ein Rhinovirus zwischen acht und 48 Stunden vor Beginn der Erkältungssymptome in die Nase ein. Wenn Sie eine Erkältung spüren, ist es bereits zu spät.

Als das 20. Jahrhundert zu Ende ging, wurden die Versuche, ein Heilmittel zu finden, immer verzweifelter. Auf der CCU wurden Moleküle, die in der traditionellen chinesischen Medizin, japanischem Tee und Orangen gefunden wurden, ernsthaft verhört. 1990 wurde die CCU geschlossen. Das Zentrum hatte viel dazu beigetragen, unser Verständnis der Virologie der Kälte zu verbessern, aber es hatte auch die Ungeheuerlichkeit der Aufgabe aufgezeigt, sie zu besiegen.

In den 1990er Jahren, als sich viele Virologen auf HIV und Aids konzentrierten, ließ die Erkältungsforschung nach. „Gewöhnliche akute Atemwegsinfektionen wurden im Vergleich zu dieser Bedrohung durch eine weltweite, tödliche Pest als weniger wichtig angesehen“, schreibt David Tyrrell, der ehemalige Direktor der CCU, in seinem 2002 erschienenen Buch Cold Wars. Eine Heilung schien ferner denn je.

S ebastian Johnstons Labor befindet sich im dritten Stock der School of Medicine, einem Teil des Campus des St Mary's Hospital des Imperial College in Paddington, West-London. Das ursprüngliche Krankenhausgebäude wurde 1851 eröffnet und ist aus rotem Backstein mit hohen Decken, gewölbten Kolonnaden und Türmchen, aber zahlreiche Erweiterungen, die jeweils kastenförmiger werden, säumen es jetzt ein. Eine runde blaue Plakette an der Fassade besagt, dass Sir Alexander Fleming (1881-1955) entdeckte Penicillin in einem Raum im zweiten Stock. Der Eintritt zu einer Nachbildung von Flemings Labor kostet 4 £.

Johnston, Professor für Atemwegsmedizin und Asthma-Spezialist, ist 58 Jahre alt und trägt eine Brille mit grauen Locken, die auf seiner Stirn einen Gipfel bilden. Als Doktorand wurde er 1989 kurz vor deren Schließung an die CCU entsandt, um Methoden zum Virennachweis zu studieren. „Ich habe dort sechs Monate verbracht“, sagte Johnston. "Es war ein seltsamer Ort, im Grunde ein Haufen Nissenhütten, die durch Holzpisten verbunden waren, mit vielen Kaninchen."

Für seine Doktorarbeit über Asthma entwickelte Johnston eine Technik namens Polymerase-Kettenreaktion, die die DNA vergrößert, damit Viren genauer identifiziert werden können. Zu seinem Erstaunen entdeckte Johnston, dass Viren für 85 % der Asthmaanfälle bei Kindern verantwortlich waren, etwa die Hälfte davon waren Rhinoviren. Zuvor hatten die meisten Studien bei weniger als 20 % der Asthmaanfälle Viren nachgewiesen. Johnston stellte weiter fest, dass Rhinovirus auch die Symptome in 95 % der Fälle von Raucherhusten (früher bekannt als chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder COPD) verschlimmert.

Erst in den 1990er Jahren verstanden Wissenschaftler, die gegen das Rhinovirus kämpften, richtig, womit sie es zu tun hatten. Zu diesem Zeitpunkt war die Elektronenmikroskopie fortgeschritten und es war möglich, den Organismus aus der Nähe zu sehen. Für einen Erreger, der unsere Nasenwege so spektakulär infizieren kann – das „Rhin“ des Namens stammt aus dem Griechischen für „Nase“ – sind Rhinoviren erstaunlich einfach, da sie kaum mehr als Stränge von Ribonukleinsäure (RNA) sind, die von einer Hülle umgeben sind: „ eine schlechte Nachricht, eingehüllt in eine Proteinhülle“, wie der Nobelpreisträger Biologe Peter Medawar einmal bemerkte. Unter dem Elektronenmikroskop sind sie kugelförmig mit einer zottigen Oberfläche wie die Bommel einer Strickmütze.

Obwohl alle Rhinoviren innerlich ziemlich gleich sind, bedeutet eine subtile Veränderung des Proteinmusters auf ihrer äußeren Hülle, dass sie für das Immunsystem alle unterschiedlich aussehen. Es ist eine Nacht-und-Nebel-Strategie und der Grund, warum frühe Impfstoffe wie die von Winston Price versagt haben. Antikörper, die für einen Rhinovirus-Serotyp produziert wurden, erkennen den Rest nicht. Bis vor kurzem ging man davon aus, dass es rund 100 verschiedene Stämme gibt, die in die Familien „A“ und „B“ eingeteilt wurden. Dann, im Jahr 2007, wurde ein neuer Cache von Viren entdeckt, die Gruppe „C“, was insgesamt mehr als 160 beträgt.

Ein computergeneriertes Bild des menschlichen Rhinovirus. Foto: Alamy

Im Jahr 2003 kontaktierte Johnston, der damals bei Imperial arbeitete, Jeffrey Almond, einen ehemaligen Professor für Virologie an der Reading University, der kürzlich zum Leiter der Impfstoffentwicklung beim Pharmariesen Sanofi ernannt worden war. Das Unternehmen stellte bereits eine Impfung gegen Grippe her und war daran interessiert, die Erkältung zu bekämpfen. Nachdem sie Johnston bei akademischen Konferenzen begegnet waren, hatte Almond das Gefühl, dass ihre Ambitionen übereinstimmen. „Ich sagte: ‚Lass uns darüber nachdenken, ob wir etwas Dramatisches machen können‘“, sagte Almond zu mir. „Denken wir darüber nach, wie wir einen Impfstoff gegen Nashörner herstellen können.“

Für Ärzte sind Impfstoffe Medikamenten vorzuziehen, da sie den Wirt vor invasiven Organismen schützen, bevor sie Schaden anrichten. Für Pharmaunternehmen sind Impfstoffe deutlich weniger attraktiv. Sie brauchen nicht nur Jahre und Hunderte von Millionen Dollar, um sie zu entwickeln, auch wenn dieser Prozess erfolgreich ist – was oft nicht der Fall ist – kann es immer noch schwierig sein, viel Geld zu verdienen. Impfstoffe sind in der Regel einmalige Injektionen, während Medikamente über einen längeren Zeitraum eingenommen werden. Und die Leute wollen nicht viel für Impfstoffe bezahlen. „Jeder will Impfstoffe für Pfennige und nicht für Pfunde, weil man sie bekommt, wenn man gesund ist“, sagte Almond. „Niemand will etwas bezahlen, wenn er gesund ist. Es ist wie eine Autoversicherung, oder? Aber wenn man krank ist, leert man seinen Geldbeutel, was immer es braucht.“

Dennoch dachte Almond, dass es einen kommerziellen Fall für einen Rhinovirus-Impfstoff geben könnte. Durch die Zusammenlegung der schul- und arbeitsfreien Tage sowie der Sekundärinfektionen wie Sinusitis, die eine zusätzliche Behandlung bis hin zu einem Krankenhausaufenthalt erfordern, stellt das Rhinovirus eine enorme Belastung für die Gesundheitssysteme dar. Im vergangenen Jahr machten Husten und Erkältungen in Großbritannien fast ein Viertel der Gesamtzahl der Krankheitstage aus, etwa 34 Millionen. In den USA hat eine im Jahr 2002 durchgeführte Umfrage ergeben, dass jede Erkältung bei einem Erwachsenen durchschnittlich 8,7 Arbeitsstunden ausfällt, während weitere 1,2 Stunden durch die Erkältung von Kindern verloren gehen, was die Gesamtkosten des Produktivitätsverlusts auf fast 25 USD erhöht Milliarden (19 Milliarden Pfund) pro Jahr. Almond überzeugte seine Chefs, dass eine Rhinovirus-Impfung finanziell rentabel wäre, wenn es möglich wäre. „Unsere Kalkulationen, was wir verlangen könnten und wie hoch die Verkaufszahlen sein könnten, bedeuten, dass die Entwicklung für ein Unternehmen wahrscheinlich sehr profitabel und sehr interessant ist“, sagt Almond.

Almond und Johnston betrachteten die in den 1960er und 70er Jahren verfolgten Ansätze und verwarfen die Idee eines Mega-Impfstoffs aller 160 Rhinovirus-Serotypen, da sie glaubten, dass die Herstellung zu schwer, zu komplex und zu teuer wäre. Sie fragten sich stattdessen, ob es einen winzigen Teil der Virusstruktur gibt, der über die gesamte Spezies hinweg identisch oder „konserviert“ ist und die Grundlage für einen sogenannten Subunit-Impfstoff bilden könnte, ein Ansatz, der bei Hepatitis B und erfolgreich war das humane Papillomavirus oder HPV.

Nach dem Vergleich der genetischen Sequenzen der verschiedenen Rhinovirus-Serotypen fanden die Forscher ein bestimmtes Protein auf der Virushülle, das bei vielen Serotypen vorzufinden schien. Sie nahmen ein Stück der konservierten Schale eines einzelnen Rhinovirus Nummer 16, vermischten es mit einem Adjuvans – einem Reiz, der die Gefahrensignale nachahmt, die eine Immunantwort auslösen – und injizierten es Mäusen als Impfstoff. Die Hoffnung war, dass das Immunsystem dazu gebracht würde, das Schalenprotein als invasiven Krankheitserreger zu erkennen und so Immunität gegen die gesamte Rhinovirus-Familie zu verleihen.

In Petrischalen vermischten die Wissenschaftler das immunisierte Mäuseblut mit drei weiteren Rhinovirus-Serotypen, Nummer 1, 14 und 29. Eine immunologische Reaktion auf Rhinovirus 1 war wahrscheinlich, da seine genetische Sequenz der 16 ähnelt, die Serotypen 14 und 29 jedoch nicht gleich sind. Die weißen Blutkörperchen der Mäuse reagierten heftig auf alle drei Stämme. „Reaktionen gegen diese beiden [verschiedenen Serotypen] zu sehen, war sehr ermutigend“, sagte Johnston. Dies gab Hoffnung, dass der Impfstoff gegen das gesamte Spektrum der Rhinoviren schützen könnte.

Die Wissenschaftler versammelten eine Gruppe von Spezialisten für Atemwegsmedizin, um die Ergebnisse zu überprüfen. Die Gutachter waren sich einig, dass die Ergebnisse vielversprechend aussahen. Doch gerade als die Wissenschaftler bereit waren, den Impfstoff voranzubringen, gab es bei Sanofi einen Rückschlag. "Es gab einen Richtungswechsel, einen Wechsel der Jungs an der Spitze", sagte Almond. „Ich bin aus verschiedenen Gründen in den Vorruhestand gegangen. Mein Chef ist auch in den Ruhestand gegangen.“

Im Jahr 2013 entschied das neue Management, dass die Prioritäten des Unternehmens woanders liegen, und gab dem Imperial College das Patent zurück, das die Impfstoffidee vor der Entwicklung durch andere Gruppen schützt. Imperial did not have the resources to develop the vaccine without outside investment. For Johnston, it was frustrating – years of research and toil in the lab had seemed to be finally yielding results. But there was little he could do. The vaccine was shelved.

A cross the Atlantic, as Imperial began to search for new backers, Martin Moore, a paediatrician at Emory University in Atlanta, was working on a rival approach to the same problem. A specialist in children’s respiratory disease, for the past three years Moore has been working on a solution so straightforward that when he presented the results of his paper, published in Nature Communications last year, his colleagues struggled to accept them. “But if I pushed them, I couldn’t get a good reason for that other than, just: it hadn’t been done before,” he says.

Moore first resolved to do something about the common cold in 2014, while on holiday with his family in Florida. Shortly after they had arrived, his son, then a toddler, came down with a cold. “He wanted me to hold him day and night,” Moore said. The pair hunkered down in the hotel room watching movies while the rest of the family went to the beach. “It was frustrating because, as a virologist, we can go into the lab and slice and dice these viruses. But what are we really doing about them?”

Moore reviewed the papers from the 1960s and 70s that described the early attempts at a vaccine. He saw that the scientists had demonstrated that if they took one rhinovirus, killed it and then injected it, it would protect people against that same strain. “People actually made decent vaccines against rhinovirus in the 1960s,” Moore told me. What scientists did not account for at the time was that there were so many different serotypes. But where the scientists of the past had seen defeat, Moore saw promise. Why not simply make a vaccine made up of all the rhinoviruses? There was nothing to suggest that it would not work. The problem was not with the science, but with logistics. “I thought, the only thing between us and doing this is manufacturing and economics.”


Research Shows Exposure to Common Cold Coronaviruses Can Teach the Immune System to Recognize SARS-CoV-2

Your immune system’s “memory” T cells keep track of the viruses they have seen before. This immune cell memory gives the cells a headstart in recognizing and fighting off repeat invaders.

Now, a new study led by scientists at La Jolla Institute for Immunology (LJI) shows that memory helper T cells that recognize common cold coronaviruses also recognize matching sites on SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19.

The research, published on August 4, 2020, in Wissenschaft, may explain why some people have milder COVID-19 cases than others — though the researchers emphasize that this is speculation and much more data is needed.

“We have now proven that, in some people, pre-existing T cell memory against common cold coronaviruses can cross-recognize SARS-CoV-2, down to the exact molecular structures,” says LJI Research Assistant Professor Daniela Weiskopf, Ph.D., who co-led the new study with LJI Professor Alessandro Sette, Dr. Biol. Wissenschaft “This could help explain why some people show milder symptoms of disease while others get severely sick.”

“Immune reactivity may translate to different degrees of protection,” adds Sette. “Having a strong T cell response, or a better T cell response may give you the opportunity to mount a much quicker and stronger response.”

The new work builds on a recent Cell paper from the Sette Lab and the lab of LJI Professor Shane Crotty, Ph.D., which showed that 40 to 60 percent of people never exposed to SARS-CoV-2 had T cells that reacted to the virus. Their immune systems recognized fragments of the virus it had never seen before. This finding turned out to be a global phenomenon and was reported in people from the Netherlands, Germany, the United Kingdom and Singapore.

Scientists wondered if these T cells came from people who had previously been exposed to common cold coronaviruses — what Sette calls SARS-CoV-2’s “less dangerous cousins.” If so, was exposure to these cold viruses leading to immune memory against SARS-CoV-2?

For the new study, the researchers relied on a set of samples collected from study participants who had never been exposed to SARS-CoV-2. They defined the exact sites of the virus that are responsible for the cross-reactive T cell response. Their analysis showed that unexposed individuals can produce a range of memory T cells that are equally reactive against SARS-CoV-2 and four types of common cold coronaviruses.

This discovery suggests that fighting off a common cold coronavirus can indeed teach the T cell compartment to recognize some parts of SARS-CoV-2 and provides evidence for the hypothesis that common cold viruses can, in fact, induce cross-reactive T cell memory against SARS-CoV-2.

“We knew there was pre-existing reactivity, and this study provides very strong direct molecular evidence that memory T cells can ‘see’ sequences that are very similar between common cold coronaviruses and SARS-CoV-2,” says Sette.

Looking closer, the researchers found that while some cross-reactive T cells targeted the SARS-CoV-2’s spike protein, the region of the virus that recognizes and binds to human cells, pre-existing immune memory was also directed to other SARS-CoV-2 proteins. This finding is relevant, Sette explains, since most vaccine candidates target mostly the spike protein. These findings suggest the hypothesis that inclusion of additional SARS-CoV-2 targets might enhance the potential to take advantage of this cross reactivity and could further enhance vaccine potency.

Reference: “Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans” by Jose Mateus, Alba Grifoni, Alison Tarke, John Sidney, Sydney I. Ramirez, Jennifer M. Dan, Zoe C. Burger, Stephen A. Rawlings, Davey M. Smith, Elizabeth Phillips, Simon Mallal, Marshall Lammers, Paul Rubiro, Lorenzo Quiambao, Aaron Sutherland, Esther Dawen Yu, Ricardo da Silva Antunes, Jason Greenbaum, April Frazier, Alena J. Markmann, Lakshmanane Premkumar, Aravinda de Silva, Bjoern Peters, Shane Crotty, Alessandro Sette and Daniela Weiskopf, 4 August 2020, Wissenschaft.
DOI: 10.1126/science.abd3871

The study was supported by the National Institutes of Health’s National Institute for Allergy and Infectious Disease (AI42742, AI135078, UCSD T32s AI007036 and AI007384), National Institutes of Health contracts Nr. 75N9301900065 and U19 AI118626, and the John and Mary Tu Foundation.

Additional study authors include Alba Grifoni, Alison Tarke, John Sidney, Sydney I. Ramirez, Jennifer M. Dan, Zoe C. Burger, Stephen A. Rawlings, Davey M. Smith, Elizabeth Phillips, Simon Mallal, Marshall Lammers, Paul Rubiro, Lorenzo Quiambao, Aaron Sutherland, Esther Dawen Yu, Ricardo da Silva Antunes, Jason Greenbaum, April Frazier, Alena J. Markmann, Lakshmanane Premkumar, Aravinda de Silva, Bjoern Peters and Shane Crotty.


Breaking the Cycle

All viruses replicate in essentially the same way, and the new generation of antiviral drugs aims to disrupt that process at different points. Here’s how they work.—C.Z.

Eintreten Each type of virus has its own unique way of hijacking cells. In the case of influenza, the virus shell contains proteins called hemagglutinin, which bind to the surface of healthy cells and trigger them to open up.

Replicate Once inside, the virus sheds its shell, and its genes worm their way into the cell’s nucleus, hijacking the host to copy the viral genes instead of its own. In most cases, as virus genes are copied, they take the form of double-stranded RNA, or dsRNA.

Neutralize cell defense Certain proteins in the cell will sense the dsRNA and trigger the production of antiviral molecules called interferons. But some viruses (including some influenza strains) have evolved counterattacks against the interferon response.

Reifen Viruses coordinate dozens of host proteins to become molecular machines, which then assemble the new virus particles. Once each particle matures, it binds to the inner surface of the cell and opens a passageway out. It is now ready to infect a new cell.

A. Trigger Suicide

An artificial molecule called Draco attaches itself to dsRNA, triggering the cell to commit suicide. Because viruses have never been exposed to Draco before, their counterattacks are useless. The infected cells die before the viruses can mature.

B. Amp Up Defenses

Many viruses are programmed to prevent a cell from making its own interferons. By injecting us with synthetic interferons, doctors could trigger an antiviral response—no matter what virus is attacking us.

C. Inhibit Maturation

Prosetta’s molecules bind to the proteins that viruses need to create their shells, stopping the maturation process. And because these proteins come together only to make viruses, the drugs should be nontoxic to patients.